【背景及概述】^[1][2]

近年來，隨著炎癥病理學(xué)的研究進(jìn)展，選擇性作用于僅在炎癥過程中產(chǎn)生的環(huán)氧化酶2(COX2)，已成為新一代非甾體抗炎藥(NSAIDs)的重要發(fā)展方向之一。COX 通常表達(dá)幾乎所有的細(xì)胞，而COX2則因各種炎癥因子的刺激而表達(dá)。以阿司匹林、消炎痛為代表的NSAIDs，對(duì)炎癥患者的治療作出了巨大貢獻(xiàn)，但由于同時(shí)抑制COX 和COX2，常引起消化道副作用。已知COX 通常在炎癥部位產(chǎn)生，COX 基因和蛋白在炎癥過程中很少變動(dòng)的特征，因此，針對(duì)COX2選擇性抑制的藥物研究是解決這一問題的重要方面。目前，治療慢性炎癥性疾病的藥物品種很多，習(xí)慣上是按化學(xué)分類，分為甾體抗炎藥(SMDs)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等。臨床則按選藥的先后分為一線藥物(SMDs或NSAIDs)和二線藥物（金鹽、D-青霉胺、氯喹、免疫調(diào)節(jié)藥等）。非甾體抗炎藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid a~uftis，RA)的臨床特點(diǎn)是起效迅速、可迅速減輕炎癥性腫脹、緩解疼痛和改善功能。RA是一種慢性炎癥性疾病，雖然主要影響滑膜關(guān)節(jié)，但被認(rèn)為是一種全身性疾病。最近幾年，很多新藥被用于RA的治療，包括金鹽、D-青霉胺、甲氨蝶呤。對(duì)這類病主要的治療藥仍然是NSAIDs，這類藥物被認(rèn)為是通過抑制前列腺素(PGs)的合成而減弱炎癥過程，減輕關(guān)節(jié)的強(qiáng)直、腫脹和疼痛。

氯諾昔康，化學(xué)名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1， 2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，商品名為可塞風(fēng)，分子量371.82，分為注射劑、片劑等劑 型。氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。臨床上用于各種急性輕度至中度疼痛和風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。

【適應(yīng)癥】^[3]

氯諾昔康用于急性輕度至中度疼痛和由某些類型的風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。

【規(guī)格】^[4]

粉針劑：8mg；片劑： 7.5mg。注射劑：4mg/支。

【用法用量】^[4]

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：口服本品，每日1次，每次15mg；骨關(guān)節(jié)炎為每日7.5mg。注射用粉針劑應(yīng)用注射用水溶解，一定要緩慢地肌注。首劑量為8mg，如不能止痛可以再注射 8mg，但不能超過24mg；以后每日2 次，每次8mg，不得超劑量注射。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[5]

氯諾昔康可通過多種機(jī)制發(fā)揮作用：①在外周可通過抑制環(huán)加氧酶的活性而抑制炎癥部位前列腺素的生物合成。②不抑制5-脂質(zhì)氧化酶的活性，因而不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5 -脂質(zhì)氧化酶途徑分流，而白三烯可抑制脊髓的傷害感受器的沖動(dòng)過程，因而可通過激活內(nèi)源性阿片神經(jīng)內(nèi)啡肽系統(tǒng)而產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用。③ 抑制內(nèi)毒素刺激下一氧化氮的生成，對(duì)可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶起作用。④ 抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的單核細(xì)胞IL-6的合成，降低TNF-α和TNF-β的活性 。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

1. 吸收和分布

口服、肌注氯諾昔康的生物利用度為100％ ，并可在多次給藥后快速達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度。藥物血漿峰濃度、血漿濃度達(dá)峰時(shí)間和血漿濃度一時(shí)間曲線下面積均與劑量呈正比，在多次給藥后，氯諾昔康并不出現(xiàn)蓄積。

2.代謝和排泄

氯諾昔康的血漿清除半衰期為3～5 h、平均4 h，這比其他昔康類NSMDs的半衰期短，累積風(fēng)險(xiǎn)少耐受性高。氯諾昔康可完全代謝，主要被代謝為無活性的5 r_羥基氯諾昔康，經(jīng)腎臟和腸道排泄，5 一羥基氯諾昔康的消除半衰期為1 1 h。有數(shù)據(jù)表明，氯諾昔康消除半衰期存在很大的個(gè)體差異，這提示存在著多型性代謝，其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)的速率與原形氯諾昔康從血漿中的消失速率成正比，以代謝產(chǎn)物形式被完全排泄 ]。

3.在動(dòng)物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)研究

口服氯諾昔康在大鼠體內(nèi)的分布，雄性大鼠單劑口服氯諾昔康0.3 mg／kg，1 h后大部分組織放射性都達(dá)到量。服藥后1 h肝和腎的放射性活性分別是血漿的2.9和1.4倍，其他組織的水平或者與血漿相似或者低于血漿。隨后大部分組織的放射性均降到與血漿平行的水平。雄性大鼠和雌性大鼠的分布模型相似，但雌性的大部分組織放射性高于雄性。在妊娠的第l2和18天，胎兒的放射性水平在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都低于母體血漿的20％，表明低的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。在乳汁中，最高的放射性水平是在哺乳大鼠給藥后8 h，這時(shí)的濃度是血漿的6.08倍，然而乳汁濃度比血漿濃度下降的更快。

【不良反應(yīng)】^[3]

 可引起頭暈、頭痛、胃腸功能障礙，例如胃痛、消化不良、惡心、嘔吐等。

【藥物相互作用】^[4]

氯諾昔康的相互作用較多，與ACEI、抗凝血藥、其他非甾體解熱抗炎藥、利尿藥、降糖藥、鉀制劑、甲氨喋呤、西米替丁、地高辛應(yīng)避免合并用藥。

【注意事項(xiàng)】^[6]

1. 禁忌證 對(duì)本品成分過敏者、孕婦、哺乳期婦女、18 歲以下患者。

2. 慎用 輕至中度肝腎功能不全者、有胃腸道出血或十二指腸潰瘍病史者、凝血障礙者、哮喘患者。

3 . 可引起皮膚潮紅或注射部位疼痛、發(fā)熱、刺痛等，肌內(nèi)注射時(shí)間應(yīng)大于5秒，靜脈注射時(shí)間應(yīng)大于15秒。還可能出現(xiàn)躁動(dòng)、血壓升高、心悸、寒戰(zhàn)、多汗、白細(xì)胞減少、血小板減少及排尿障礙等不良反應(yīng)，但發(fā)生率低于1%。

【合成】^[7]

一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康的制備方法，包括如下步驟：

步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制備

Boc-肌氨酸與2-氨基吡啶溶解在THF，DMF，或者乙腈中，以EDCI/HOBT為縮合劑，合成酰胺，然后在酸性條件下脫Boc保護(hù)，制得2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺(I)；具 體反應(yīng)如下：

第二步：3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯的制備(II)

2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺溶于乙酸乙酯中，加入縛酸劑，室溫下滴加5-氯-3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)制備5-氯-3-[[N-甲基-N- (乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯(II)；具體反應(yīng)如下：

第三步：氯諾昔康的制備(III)

5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯(II)溶于叔丁醇 中，加入相應(yīng)的叔丁醇鈉，回流反應(yīng)制備氯諾昔康(III)；具體反應(yīng)如下：

【主要參考資料】

[1] 王京燕; 王洪權(quán). 新的非甾體抗炎藥物氯諾昔康. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 2002, 18.4: 215-217.

[2] 鄭艷彬; 李雪寧. 非甾體抗炎藥氯諾昔康. 國(guó)外醫(yī)藥: 合成藥. 生化藥. 制劑分冊(cè), 2001, 22.3: 166-169.

[3] 口腔臨床藥物手冊(cè)

[4] 最新全科醫(yī)師用藥手冊(cè)

[5] 瞿浩; 夏瑋. 氯諾昔康的藥理及臨床應(yīng)用. 山東醫(yī)藥, 2011, 51.29: 112-113. -

[6] 臨床處方藥物手冊(cè)

[7] 姚文瑾.一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康的制備方法. CN201710277910.8 ，申請(qǐng)日2017-04-25