諾華(Novartis)制藥公司研發(fā)的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus，商品名:Afinitor)的片劑于2009年3月在美國上市，用于治療那些使用常規(guī)抗癌藥物(如舒尼替尼、索拉菲尼)而無效的晚期腎癌患者及伴有結(jié)節(jié)性硬化癥(TS)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)患者。目前，該藥有2.5 mg和10 mg兩種規(guī)格。晚期腎癌患者推薦劑量為10 mg·d-1;SEGA患者的推薦劑量則根據(jù)體表面積而定，體表面積分別為0.5～1.2 m2、1.3～2.1 m2和2.2 m2以上時，劑量分別為2.5、5和7.5 mg·d-1。
作用機制
mTOR是一種絲氨酸－蘇氨酸激酶，依維莫司通過與細胞內(nèi)蛋白FKBP－12的結(jié)合，形成抑制性復(fù)合物mTORC1，從而抑制mTOR激酶活性。此外，其還能降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶(S6K1)和真核生物轉(zhuǎn)錄延伸因子4E－結(jié)合蛋白(4E－BP1)的活性，并能抑制低氧誘導(dǎo)因子(如HIF－1)的表達和降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達。體內(nèi)外研究表明:依維莫司可降低細胞增殖、血管生成和葡萄糖攝取。
藥動學(xué)
晚期實體瘤患者口服5～70 mg依維莫司1～2 h后，體內(nèi)血藥濃度即達峰值。首劑服藥劑量在5～10 mg時，Cmax呈劑量依賴性增加;首劑量超過20 mg時，Cmax隨劑量增加的幅度有所降低。在服藥量為5～70 mg劑量范圍內(nèi)，AUC也呈劑量依賴性方式增加。每日服藥1次，于兩周內(nèi)即達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在5～5 000μg·L－1質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，本品的血液－血漿濃度比呈濃度依賴性增加，介于17%～73%。本品在健康受試者和有輕度肝損傷的患者體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率均約為74%。其在人體血液中有6種主要代謝產(chǎn)物，包括3種單羥基化產(chǎn)物、兩種水解開環(huán)產(chǎn)物及一種磷脂酰膽堿共軛物，動物毒理實驗中也檢測到這些代謝物的產(chǎn)生，但活性很低(不到原藥的1%)。服用環(huán)孢素的患者在接受單劑量放射性核素標記的依維莫司(3 mg)后，測得其糞便中的藥物及代謝物的回收量達給藥劑量的80%，僅有5%的原藥經(jīng)尿排泄。本品的平均消除半衰期約為30 h。
藥物相互作用
依維莫司為CYP3A4的底物，也是多藥外排泵P糖蛋白(PgP)的底物和中度抑制劑。在體內(nèi)，其還是CYP3A4的競爭性抑制劑和CYP2D6的混合性抑制劑。故本品與CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑同時使用時，血藥濃度會增加;而與CYP 3A4誘導(dǎo)劑同時使用時，血藥濃度則降低。在健康受試者中進行的試驗表明:與本品單獨治療組相比，本品分別與酮康唑、紅霉素、維拉帕米等CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑聯(lián)用時，本品的Cmax分別增加3.9、2.0和2.3倍;AUC分別增加15、4.4和3.5倍。故本品應(yīng)避免與CYP3A4強效抑制劑如酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋等聯(lián)用，慎與CYP3A4中度抑制劑如紅霉素、維拉帕米、安普那韋、福沙那韋、阿瑞匹坦等聯(lián)用，如無替代藥品而必須使用時，則應(yīng)降低本品劑量。與本品單獨使用時相比，本品與CYP3A4的強效誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)用時，本品的AUC和Cmax分別降低63%和58%。故當必須與CYP3A4強效抑制劑，如苯妥英、卡馬西泮、利福平、利福布丁、利福噴丁和苯巴比妥等聯(lián)用時應(yīng)增加本品的劑量。此外，葡萄、葡萄汁等其他食物因可抑制CYP450和PgP活性，故也應(yīng)避免與本品同服;圣約翰草(貫葉連翹)可能降低本品療效，故也應(yīng)避免同時使用。
臨床研究
在416名經(jīng)舒尼替尼、索拉菲尼治療無效的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中進行的一項國際多中心、隨機、雙盲試驗考察了Afinitor(10 mg·d－1)的療效。患者在服用Afinitor前根據(jù)情況可接受貝伐單抗、白介素2或干擾素－α治療，根據(jù)預(yù)后評分1和初始抗癌治療方案，將患者按2∶1比例隨機分為Afinitor治療組(n=277)和安慰劑組(n=139)。結(jié)果顯示，本品治療組患者的無進展生存期中位數(shù)顯著大于安慰劑組(P＜0.000 1)，分別為4.9和1.9個月;兩組的客觀應(yīng)答率分別為2%和0%;試驗結(jié)束后有32%的患者死亡。本品最常見不良反應(yīng)為口腔炎、感染、虛弱、乏力、咳嗽及腹瀉。本品治療組因急性呼吸衰竭、感染和急性腎衰而死亡的患者分別占0.7%、0.7%和0.4%，而安慰劑組未出現(xiàn)類似死亡病例;本品治療組和安慰劑組因治療相關(guān)性不良反應(yīng)(主要為肺炎和呼吸困難)而中止治療的患者分別占14%和3%。
在28名平均年齡為11歲的伴有結(jié)節(jié)性硬化癥的SEGA患者中進行的一項開標記、單組試驗評價了本品的安全性和有效性。入組前根據(jù)放射學(xué)證據(jù)判定患者SEGA的生長情況，其中有4名患者在接受本品治療前因瘤體增大而接受手術(shù)切除。治療天數(shù)中位數(shù)為24.4個月(4.7～37.4個月)。結(jié)果表明:治療6個月后，共有9名患者病灶處的瘤體降低50%以上，且這些患者持續(xù)應(yīng)答時間中位數(shù)為266天(97～946天)。上述9名患者中有7人在實驗結(jié)束后瘤體仍持續(xù)降低，降低幅度達50%以上。治療前接受手術(shù)切除的4名患者中有3人病灶處的瘤體也降低50%以上，另1人在治療6個月時產(chǎn)生應(yīng)答。治療過程中無一患者出現(xiàn)新病灶。該試驗中出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為口腔炎、上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎和發(fā)熱;此外，還出現(xiàn)1例驚厥(4級)。