【背景及概述】[1][2][3]
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin， mTOR）是在研究雷帕霉素作用機制時發(fā)現(xiàn)的。雷帕霉素（Rapamycin）又稱西羅莫司（Sirolimus），1975 年次從南太平洋復活島的土壤中分離，由鏈霉菌屬微生物產(chǎn)生，為一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物，具有抗真菌的作用。不久發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制的特性，被用作免疫抑制劑。19 世紀80年代，雷帕霉素被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性，盡管其作用機制許多年后才被弄清楚。19 世紀90 年代，隨著對雷帕霉素作用機制的研究和藥物靶點的確定，mTOR 抑制劑的研究進展迅速并取得了很好的結(jié)果。
依維莫司（everolimus，figure1，RAD-001），是由瑞士諾華公司（Novartis）最先研制開發(fā)的一種mTOR抑制劑，為雷帕霉素的40-O-（2- 羥乙基）衍生物。2009年3月30日該藥通過FDA 的快速審批，用于晚期腎癌患者的治療；2010年4月被批準用于預防腎移植后器官排斥反應；2010年10月被批準用于伴有結(jié)節(jié)性硬化癥（TS）的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）患者；2011 年5 月被批準用于不能外科切除的進展性或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；2012 年7 月被批準與依西美坦聯(lián)用，用于治療激素受體陽性、HER2 受體陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者；2013年2 月被批準用于預防肝移植后的器官排斥反應。諾華公司所生產(chǎn)的依維莫司用于移植方面時，其產(chǎn)品商品名在美國稱為Zortress，在歐洲和其他國家稱為Certican；用于腫瘤治療時，其產(chǎn)品名稱為飛尼妥（Afinitor）。飛尼妥在2013 年6 月通過CFDA批準，用于治療既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌患者。2013 年6 月諾華公司在北京召開新藥上市會，宣布飛尼妥正式進入中國市場。
【結(jié)構(gòu)】[5]
依維莫司分子式是C53H83NO14，分子量是958.2。結(jié)構(gòu)式是：
【適應癥】[4]
1. 晚期腎細胞癌(RCC)：適用于用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗后晚期腎細胞癌患者的治療。
2. 室管膜下巨細胞性星形細胞瘤：適用于有SEGA伴隨結(jié)節(jié)性腦硬化(TS)需要治療性干預但不是手術(shù)切除備選患者的治療。
【規(guī)格】[4]
片劑：2.5 mg、5 mg、10 mg，白色至微黃色。
【用法用量】[4]
口服給予，每天相同時間1次， 應與一杯水被整片吞服，不應被咀嚼或壓碎。對不能吞片患者，在飲用前立即將依維莫司片在一杯水中（含約30 mL）輕輕攪拌完全分散。杯子應用相同體積水沖洗并完全吞服沖洗水確保給予整體劑量。
1）晚期腎細胞癌：推薦劑量是10 mg，每天1次。
2）晚期腎細胞癌：嚴重或不能耐受不良反應可能需要暫時劑量減低和/或中斷治療。如需劑量減低，建議劑量是5 mg每天。
3）肝受損：對有中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者，減低劑量至5 mg每天。未曾在有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中評價AFINITOR和在這個患者群中不應使用。
【藥理作用及作用機制】 [1]
磷脂酰肌醇-3- 羥激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）和Akt（蛋白激酶B）信號通路在信號傳導上起著重要作用，可活化下游的激酶鏈。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）正是哺乳動物PI3K 通路的下游效應物，是一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，屬于PI3K 相關(guān)激酶（PIKKs），它通過調(diào)節(jié)其他激酶，如40S 核糖體6 激酶（S6K）、細胞周期依賴蛋白激酶（CDPK）以及真核細胞翻譯起始因子（4EB）的磷酸化，在蛋白翻譯過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，影響細胞的代謝、生長與增殖。依維莫司是一種mTOR 抑制劑，能與細胞內(nèi)的FK506 結(jié)合蛋白-12（FK506 binding protein-12，F(xiàn)KBP-12）結(jié)合，形成抑制性復合物mTORC1，從而抑制mTOR 激酶激活，影響mTOR 對下游效應物的調(diào)節(jié)作用。此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導因子（Hypoxia Inducible Factor，HIF）如HIF-1 和血管內(nèi)皮生長因子的表達。因此，依維莫司通過阻斷細胞中PI3K-Akt-mTOR 傳導通路，實現(xiàn)了抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞營養(yǎng)代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。
【藥代動力學】[4]
1. 吸收：在晚期實體瘤患者中，從5 mg至70 mg劑量范圍口服給藥后1至2小時達到峰依維莫司濃度。單次給藥后，5 mg和10 mg間Cmax是劑量-正比例。劑量20 mg和更高， Cmax增加是小于劑量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg劑量范圍顯示劑量-正比例性。每天1次給藥后2周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)。
2. 分布：依維莫司的血-血漿比例，跨越5至5000 ng/mL范圍是濃度-依賴性為17%至73%。在癌癥患者給予AFINITOR 10 mg/day，血漿約為觀察的血濃度到20%，限制依維莫司的量。在健康受試者和中度肝損傷患者中血漿蛋白結(jié)合均為約74%，
3. 代謝：依維莫司是CYP3A4和PgP的一種底物。口服給 藥后，依維莫司是人血中的主要組分。在人血中已檢測到依維莫司的6種主要代謝物，包括三個單羥基代謝物，2個水解開環(huán)產(chǎn)物，和1個依維莫司的磷脂酰膽堿結(jié)合物在毒性研究中所用的動物物種中也鑒定這些代謝物，并且顯示活性比本身低約100-倍。在體外，依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝和是CYP2D6底物右美沙芬混合抑制劑。口服劑量10 mg每天后平均穩(wěn)態(tài)Cmax比在體外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依維莫司不可能對CYP3A4和CYP2D6底物代謝影響。
4. 排泄：在癌癥患者中未曾進行專門排泄研究。接受環(huán)孢霉素患者中給予3 mg單劑量放射性標記依維莫司后，從糞中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或糞中未檢測到母體物質(zhì)。依維莫司平均消除半衰期約30小時。
【禁忌】[4]
對活性物質(zhì)，對其它雷帕霉素衍生物，或?qū)θ魏屋o料超敏性。用依維莫司和其它雷帕霉素衍生物曾觀察到超敏性反應比阿姆纖維癥狀包括，單不限于，過敏，呼吸困難，臉紅，胸痛，或胸血管水腫如氣道或舌腫脹、有或無呼吸損傷。
【藥物相互作用】[4]
1. CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑：避免使用CYP3A4的強抑制劑如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韋，奈法唑酮，沙奎那韋，泰利霉素，利托那韋，印地那韋，那非那韋，伏立康唑。
2. CYP3A4誘導劑：避免同時使用強CYP3A4誘導劑如，苯妥英，卡馬西平，利福平，利福布汀，利福噴丁，苯巴比妥。如患者需要一種強CYP3A4誘導劑同時給藥，考慮AFINITOR劑量從10 mg每天增加至20 mg每天，用5 mg增量。預計AFINITOR劑量調(diào)整至無誘導劑觀察到的AUC范圍。但是，沒有接受強CYP3A4誘導劑患者中這種劑量調(diào)整的臨床資料。如終止強誘導劑，劑量應恢復至開始用強CYP3A4誘導劑前所用劑量。
3. 已知葡萄柚汁和其它食物影響細胞色素P450和PgP活性可能增加依維莫司暴露治療期間也應避免。
4. 圣約翰草可能不可預測地減低依維莫司暴露而應避免。
【合成】[5]
方法1：以二異丙基乙胺為堿，以雷帕霉素和2?(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯為反應物，在一定的有機 溶劑中，按照下反應式所示的反應制備中間體(Everolimus?med01)；該中間體Everolimus?med01脫去硅醚保護即得到產(chǎn)品依維莫司：
方法2：一種依維莫司的合成方法，包括以下步驟：
1）以結(jié)構(gòu)式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物為原料，與三氟甲磺酸酐反 應，將原料的42位羥基活化，分離得到中間體02(結(jié)構(gòu)式 III)，見反應式；
2）中間體02(Everolimus?med02)同結(jié)構(gòu)式V的單保護的乙二醇反應， 分離得到中間體03(Everolimus?med03，結(jié)構(gòu)式IV)，見反應式；
3）中間體03(Everolimus?med03)脫保護，得到產(chǎn)品依維莫司，見反應式：
【主要參考資料】
[1] 黃平, 丁惠萍, 任華益. mTOR 抑制劑依維莫司在腫瘤治療中的臨床應用[J]. 腫瘤藥學, 2013, 3(6): 422-425.
[2] 依陳燁, 鄭穎, 徐利鋒. 依維莫司抗腎細胞癌研究進展[J]. 遼寧大學學報: 自然科學版, 2011 (1): 60-66.
[3] 葉荊, 王蓓, 陳建彬, 等. PI3K/Akt/mTOR 通路抑制劑依維莫司治療晚期乳腺癌的研究進展[J]. 腫瘤, 2015, 35(2): 221-224.
[4] AFINITOR(依維莫司[everolimus])口服片使用說明書
[5] 蔡澤貴.一種依維莫司的合成方法. CN201110253059.8，申請日2011-08-30