依維莫司是一種口服的雷帕霉素(mTOR)抑制劑是西羅莫司又稱雷帕霉素即rapamycin的衍生物，適用于:舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌。依維莫司片為mTOR的選擇性抑制劑，是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的強(qiáng)效抑制劑，并可在體內(nèi)外抑制實(shí)體瘤的糖酵解。藥理研究顯示，依維莫司片可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1，從而抑制mTOR的活性，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細(xì)胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。依維莫司片還可使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)減少。

依維莫司二線治療腎癌數(shù)據(jù)

RECORD4 研究是一項(xiàng)用于評(píng)價(jià)依維莫司用于晚期腎癌二線治療的療效與安全性的國(guó)際多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組的主要標(biāo)準(zhǔn)為既往接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的晚期腎透明細(xì)胞癌或透明細(xì)胞為主的腎細(xì)胞患者，這些一線治療包含了目前指南所推薦的舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、培唑帕尼（帕唑帕尼）以及干擾素等，二線接受依維莫司 10 mg Qd 治療。 主要的研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存，次要研究終點(diǎn)為總生存以及安全性。共入組 134 例患者，中位年齡 58 歲，MSKCC評(píng)分好中差分別為：55%：33%：12%。研究結(jié)果顯示，總體客觀有效率為 7.5%，大部分患者的療效為疾病穩(wěn)定（67%），中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為 7.8 個(gè)月，中位總生存未達(dá)到。 根據(jù)患者既往一線治療情況，分為舒尼替尼治療組（58 例）、其他 TKI 治療組（62 例）以及干擾素治療組（14 例）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示三組客觀有效率分別為 6.9%、4.8%、21.4% ，中位 PFS 分別為 5.7 個(gè)月、7.8 個(gè)月、 12.9個(gè)月。 依維莫司是基于 RECORD1 研究獲得批準(zhǔn)上市用于晚期腎癌的二線治療，但應(yīng)該來說 RECORD1 研究并非純粹的二線治療，國(guó)內(nèi)依維莫司注冊(cè)臨床研究 L2101 研究同樣如此，因此 RECORD4 研究解決了這個(gè)問題，它是一項(xiàng)純粹的晚期腎癌二線治療的臨床研究。研究顯示的依維莫司治療的中位 PFS 為 7.8 個(gè)月，這是目前所有臨床研究中二線靶向治療獲得的 PFS 最長(zhǎng)的，超過了 AXIS 研究、INTORSECT 研究、RECORD1 研究。 而在亞組分析方面，一線接受舒尼替尼治療的患者中，二線依維莫司獲得的中位 PFS 為 5.7 個(gè)月，優(yōu)于AXIS 研究中阿昔替尼的 4.8 個(gè)月、RECORD 研究中依維莫司的 3.7 個(gè)月，中位 OS 比較方面，RECORD4研究的中位 OS 未達(dá)到（18+個(gè)月），同樣優(yōu)于 AXIS 研究中阿昔替尼的de 15.2 個(gè)月、RECORD1 研究依維莫司的 14.8 個(gè)月。 在干擾素治療人群中，二線依維莫司獲得的中位 PFS 達(dá)到 12.9 個(gè)月，與阿昔替尼療（12.1 個(gè)月）類似，要優(yōu)于其他靶向藥物的數(shù)據(jù)。但是，RECORD4 研究的樣本量偏小，并非為隨機(jī)對(duì)照研究，尤其是目前 NCCN 指南作為 1 類證據(jù)推薦的二線靶向藥物依維莫司與阿昔替尼來說，尚需要開展頭對(duì)頭的隨機(jī)對(duì)照研究以明確療效優(yōu)劣。但對(duì)于依維莫司來說，RECORD4 研究進(jìn)一步明確了其在晚期腎癌靶向治療的二線治療療效，尤其研究納入了 50 例亞洲患者，其中大部分為中國(guó)患者，因而該藥對(duì)于目前中國(guó)的臨床治療具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

依維莫司為何成為"眾矢之的"

2015年11月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)PD-1抗體Opdivo(nivolumab)，用于其他治療失敗的晚期腎癌。相比于依維莫司，PD-1抗體能使腫瘤明顯減少的比例從5%提高到了25%，平均總生存期從19.6個(gè)月提高到了25.0個(gè)月，延長(zhǎng)了5.4個(gè)月。此外，相比于依維莫司，PD-1抗體的副作用發(fā)生率，從37%下降到了19%。

2016年4月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)多靶點(diǎn)小分子抑制劑，一種口服藥卡博替尼，用于其他治療失敗的晚期腎癌。這也是一項(xiàng)國(guó)際多中心的、大型III期臨床試驗(yàn)，納入了658名患者。Cabozantinib對(duì)比依維莫司，腫瘤明顯縮小的比例從5%提高到了21%，平均無(wú)疾病生存時(shí)間從3.9個(gè)月提高到了7.4個(gè)月，預(yù)估的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，平均總生存期從16.5個(gè)月提高到了21.4個(gè)月，延長(zhǎng)了4.9個(gè)月。副作用方面，Cabozantinib的副作用發(fā)生率是68%，而依維莫司是58%。Cabozantinib主要的副作用是乏力、惡心、腹瀉和高血壓。

大家從上面兩個(gè)新藥可以發(fā)現(xiàn)，都是和依維莫司比;誰(shuí)讓依維莫司是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案呢？PD-1抗體打敗了依維莫司，卡博替尼又打敗了依維莫司，被人欺負(fù)的不要不要的。于是依維莫司，它找了一個(gè)外援——樂伐替尼，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，二打一。依維莫司+樂伐替尼產(chǎn)生的14.6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間，幾乎是卡博替尼的2倍，聯(lián)合用藥組的有效率是37%，高于PD-1抗體的25%。所以，基于二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這個(gè)聯(lián)合方案就被批準(zhǔn)了。副作用方面，最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)：腎衰竭(11%)，脫水(10%)，貧血(6%)，血小板減少(5%)，腹瀉(5%)，嘔吐(5%)和呼吸困難(5%)。

用法用量和注意事項(xiàng)

用法用量:每天一次,每次口服10mg,與食物同服或不同服皆可。中度肝功能損害患者,減量服用飛尼妥,每天一次,每次口服5mg。如需同時(shí)服用中度CYP3A4抑制劑或P糖蛋白抑制劑:如紅霉素、氟康唑、維拉帕米，減量服用飛尼妥,每天一次,每次口服2.5mg.如果患者能耐受,劑量可增至每次口服5mg。如需同時(shí)服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英，增量服用飛尼妥,每次增加5mg.使用劑量可達(dá)每天一次，每次20mg。

注意事項(xiàng)

1、非-感染性肺炎監(jiān)測(cè)臨床癥狀或影象學(xué)改變;曾發(fā)生致命性病例。減低飛尼妥劑量或停用飛尼妥直至癥狀緩解,可考慮使用皮質(zhì)甾體激素。

2、感染飛尼妥可增加感染風(fēng)險(xiǎn),可能致命。監(jiān)測(cè)體征和癥狀,及時(shí)治療。

3、口腔潰瘍口腔潰爛,口內(nèi)炎和口粘膜炎很常見。處理包括口腔沖洗(無(wú)酒精或過氧化物)和局部治療。

4、實(shí)驗(yàn)室檢查的改變可能發(fā)生血清肌酐、血糖、和血脂的升高。還可能發(fā)生血紅蛋白、嗜中性粒細(xì)胞和血小板的減低。治療前監(jiān)測(cè)腎功能血糖、血脂和血液學(xué)計(jì)數(shù)并在治療期間定期監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)。

5、免疫接種避免接種活疫苗、避免密切接觸曾接種活疫苗者。

6、妊娠中使用當(dāng)給予妊娠婦女飛尼妥時(shí)可能危害胎兒。應(yīng)告知婦女飛尼妥對(duì)胎兒的潛在危害。