背景及概述[1]
3-氨基-2，6-哌啶二酮是合成來(lái)那度胺和泊馬度胺的關(guān)鍵中間體。來(lái)那度胺(Lenalidomide/Revlimid)在2008年FDA批準(zhǔn)Revlimid用于治療骨髓增生異常綜合征。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了美國(guó)細(xì)胞基因公司的來(lái)那度(Lenalidomide/Revlimid)。Revlimid為口服制劑，Revlimid(Lenalidomide)是由Celgene公司研發(fā)的用于治療致死性血液疾病以及癌癥的藥物。該品是用于治療孕吐曾引起數(shù)以千計(jì)的嬰兒出生缺陷沙利度胺(Thalidomide)的加強(qiáng)版，具有抗癌潛力。與沙利度胺相比，其不良反應(yīng)更少，研究證明其不會(huì)引起嬰兒出生缺陷。
制備[1]
一種3-氨基-2，6-哌啶二酮的制備方法，該方法包括以下步驟：
(1)N-叔丁氧甲?；?L-谷氨酰胺的合成
在20升反應(yīng)釜中加入1.5千克L-谷氨酰胺和1.5升1，4-二氧六環(huán)，攪拌得到白色渾濁液，加入配制的NaOH(1千克)/H2O 6升，攪拌得到澄清液，冰浴降溫至0℃，滴加2.25千克二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，移去冰浴，室溫反應(yīng)4小時(shí)，出現(xiàn)渾濁，液相色譜法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。次日，減壓濃縮除去1，4-二氧六環(huán)和部分水(約4升)，用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1，用乙酸乙酯5升*5次萃取，取有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得到2065克淡黃色粘稠物N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺，收率：90.7％，HPLC檢測(cè)純度為97.3％。
(2)N-叔丁氧甲?；?3-氨基-2，6-哌啶二酮的合成
在20升四口瓶中加入2060克N-叔丁氧甲?；?L-谷氨酰胺，34克4-二甲氨基吡啶，用11升的無(wú)水四氫呋喃攪拌溶解，分批加入1790克N，N-羰基二咪唑，產(chǎn)生大量泡沫，開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，液相色譜法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)畢，減壓濃縮至干得到黃色固體，用10升*4水洗，抽濾，真空干燥得到1520克白色固體N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮，收率：79.6％，HPLC檢測(cè)純度為99.1％。
(3)3-氨基-2，6-哌啶二酮鹽酸鹽的合成
在20升的四口瓶中加入6L鹽酸甲醇溶液(2mol/L)，降溫至0℃，滴加1520克N-叔丁氧甲?；?3-氨基-2，6-哌啶二酮和6升甲醇的溶液，滴畢保溫?cái)嚢?0分鐘，室溫反應(yīng)過(guò)夜，液相色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全。次日，減壓濃縮至干，加入5L乙酸乙酯室溫打漿2小時(shí)，抽濾得到白色固體，真空干燥得到1040克的白色固體3-氨基-2，6-哌啶二酮，收率：94.8％，HPLC檢測(cè)純度為99.5％。
參考文獻(xiàn)
[1]CN201710624685.0一種3-氨基-2，6-哌啶二酮鹽酸鹽的制備方法