背景及概述^[1]

C(RGDf-Me-V)中文名環(huán)(L-精氨酰甘氨酰-L-天冬氨酰-D-苯丙氨酰-N-甲基-L-纈氨酰)、西侖吉肽。西侖吉肽(cilengitide，EMD-121974)是德國化學(xué)家Kessler設(shè)計(jì)的含有RGD序列的環(huán)肽c［RGDf(N-Me)V］。該肽基于體內(nèi)αvβ3整合素配體，通過綜合運(yùn)用環(huán)化、空間篩選和甲基化掃描而得，對αvβ3整合素具有高親和性和選擇性。臨床試驗(yàn)表明，該肽不僅能較好抑制黑色素瘤和膠質(zhì)細(xì)胞瘤生長，而且與放射治療配合能提高其他腫瘤如頭頸鱗狀細(xì)胞瘤的治愈率，具有較好的市場前景和潛力。除西侖吉肽發(fā)明者提供合成方法外，目前尚未見西侖吉肽合成工藝細(xì)節(jié)研究的報(bào)道。

臨床研究^[2]

1. 西侖吉肽的Ⅰ期臨床研究

1）西侖吉肽（C(RGDf-Me-V)）對復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療

2000年8月－2003年2月最先選擇51例患者對西侖吉肽進(jìn)行臨床研究。51例患者中，有37例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者、11例間變性星形細(xì)胞瘤患者、1例間變性少突患者和2例混合型間變性膠質(zhì)瘤患者。51例患者被分為6組，每組每周靜脈注射2次西侖吉肽，每次注射的時(shí)間超過1h，注射劑量分別為120、240、480、720、1200和1800mg·m－2。其中有2例患者因病情進(jìn)展太快未能對西侖吉肽的毒性作評價(jià)。劑量限制性毒性（DLTs）包括1例患者出現(xiàn)血栓（120mg·m－2）、1例患者出現(xiàn)評分為4級的關(guān)節(jié)與骨痛（480mg·m－2）、1例患者血小板減少（600mg·m－2）及食欲減退、低血糖和低鈉血癥患者各1例（800mg·m－2）。該研究中，西侖吉肽的耐受劑量可達(dá)2400mg·m－2，其中2例患者癥狀完全緩解，3例癥狀部分緩解，4例病情穩(wěn)定。該研究通過灌注磁共振成像技術(shù)，經(jīng)過16周治療，結(jié)果表明腦部腫瘤相對血流量（rCBF）的基線和面積變化與血藥濃度隨時(shí)間變化有密切關(guān)系。而病情的臨床表現(xiàn)也與rCBF的變化密切相關(guān)。

2）西侖吉肽對小兒難治性腦瘤的治療

在2003年7月－2005年3月進(jìn)行了一項(xiàng)有31例難治性腦瘤患者參與的為期52周的研究。與上述研究類似，31例患者被分為6組，每組每周靜脈注射2次西侖吉肽，每次注射時(shí)間超過1h，注射劑量分別為120、240、480、720、1200、1800mg·m－2，在給藥后對患者的系列血樣和尿樣進(jìn)行臨床藥理研究。該研究中，未發(fā)現(xiàn)DLTs。在給藥量為2400mg·m－2的13例患者中，有3例出現(xiàn)了可能與藥品本身有關(guān)的3～4級的腫瘤內(nèi)出血（ITH）。3例中的2例雖出現(xiàn)了ITH，但未表現(xiàn)出臨床癥狀。該13例患者6個(gè)月的ITH累積發(fā)生率為23％（標(biāo)準(zhǔn)差SD＝13％），其他劑量組均未出現(xiàn)ITH。因此，用現(xiàn)行的美國食品與藥物管理局（FDA）的毒性標(biāo)準(zhǔn)判定，西侖吉肽的毒性應(yīng)為1級。該項(xiàng)研究中，3例患者完成了為期1年的協(xié)議治療，1例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者病情好轉(zhuǎn)，2例病情穩(wěn)定（其中1例病情穩(wěn)定期超過5個(gè)月）。

2. 西侖吉肽的Ⅱ期臨床研究

1）對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床研究

2004年10月－2005年10月作了西侖吉肽治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)一步臨床研究。該項(xiàng)研究證實(shí)，西侖吉肽有較小的毒性及良好的抗腫瘤活性。有81例患者參與其中，41例給予500mg·m－2，每周2次超過1h靜脈滴注，其余40例按同樣的方式給藥，但劑量加大至2000mg·m－2。對患者的病情每4周（1個(gè)療程）作1次評價(jià)。該研究主要對無進(jìn)展的生率（PFS）進(jìn)行評價(jià)，其次還要對總生存期（OS）、影像學(xué)反應(yīng)、生活質(zhì)量及藥動學(xué)進(jìn)行評價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，2種不同的劑量對腫瘤均有治療作用，但在大劑量下本藥活性似乎更好（在該劑量下，6個(gè)月PFS為15％，平均OS為9.9個(gè)月）。該研究最終證實(shí)，西侖吉肽單獨(dú)使用治療復(fù)合型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)，具有良好的耐受性及良好的抗腫瘤活性。

2）與吉西他濱合用治療不能切除的晚期胰腺癌

西侖吉肽可與吉西他濱合用治療不能切除的晚期胰腺癌。該項(xiàng)研究有來自7個(gè)不同國家的20多個(gè)研究中心89例患者參與，是一項(xiàng)開放式的、受控制的、隨機(jī)的平行對照實(shí)驗(yàn)。西侖吉肽的使用方法與上述對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤期臨床研究的使用方法相同，吉西他濱的給藥方式為1000mg·m－2、每周1次、為期30min、靜脈滴注，連用3周后停止1周，也是以4周為1個(gè)療程。聯(lián)合用藥時(shí)是按上述方式在給予西侖吉肽后的同一天立即給予上述劑量的吉西他濱。雖然該研究的計(jì)劃時(shí)間為24周，但由于耐受性良好，結(jié)果持續(xù)到了48周。該研究中，聯(lián)合用藥與吉西他濱單獨(dú)使用的平均總生存時(shí)間分別為6.7和7.7個(gè)月，平均無進(jìn)展的生存時(shí)間為3.6和3.8個(gè)月，總的治療反應(yīng)率為17％和14％，腫瘤生長控制率分別為54％和56％。藥學(xué)研究顯示，2種藥物在合用時(shí)其各自的藥動學(xué)特征無相互影響。但在考慮效能、安全性和生活質(zhì)量等方面時(shí)2組無重要的臨床差異。

3.)用于前列腺癌的治療

將西侖吉肽用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗的前列腺癌治療。有16例患者參與該項(xiàng)研究，患者在接受為期4周先導(dǎo)期的前列腺特異性抗原（PSA）監(jiān)測后，給予每周2次超過1h的靜脈注射2000mg·m－2的西侖吉肽，同樣4周為1個(gè)療程，直至患者出現(xiàn)毒副作用或病情惡化。平均每例患者參與該研究的時(shí)間為3個(gè)療程（12周）。該研究中，出現(xiàn)了2例評分為3級的毒性表現(xiàn)，未見4級毒性。11例患者在治療3個(gè)療程后PSA濃度均上升，治療前和治療中PSA濃度上升的速度分別為每個(gè)月1.1和1.8ng·mL－1。經(jīng)過其他一系列指標(biāo)評價(jià)后，該研究結(jié)果表明，西侖吉肽雖有良好的耐受性，但在治療前列腺癌的過程中無可檢測到的作用。

主要參考資料

[1] 西侖吉肽的合成制備

[2] 整合素受體拮抗藥西侖吉肽的臨床研究進(jìn)展