鹽酸雷尼替丁膠囊的BE豁免

《總局關于發(fā)布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告（2016年第87號）》[1]規(guī)定：對于BCS分類1類和3類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響活性藥物成分（API）的吸收，則不必證明該藥物在體內生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。雷尼替丁屬于BCS 3類，《關于發(fā)布可豁免或簡化人體生物等效性試驗品種的通告（2018年第32號）》[2]中明確指出：鹽酸雷尼替丁膠囊（0.15 g）可申請豁免人體BE。

但目前并未查詢鹽酸雷尼替丁膠囊豁免BE的成功案例，筆者分析可能的原因是，目前評價滲透性的試驗方法未得到行業(yè)公認。截止到2019年04月，臨床試驗登記網(wǎng)有13個藥廠的鹽酸雷尼替丁膠囊進行BE試驗的登記。

飲食可能導致個體藥時曲線出現(xiàn)雙峰，臨床操作中注意飲食管理

在藥代動力學研究中，我們發(fā)現(xiàn)一些藥物呈現(xiàn)體內雙峰現(xiàn)象。不同藥物呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象的原因不同，今天以雷尼替丁為例，聊聊雙峰現(xiàn)象以及BE（生物等效性）試驗中的管理措施。

Miller教授在1984年的研究中發(fā)現(xiàn)，飲食可能會影響雷尼替丁的藥-時濃度曲線，部分志愿者的藥時曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，但總體的藥時曲線卻未見到明顯的雙峰現(xiàn)象[3,4]。Miller教授[4]為進一步觀察雙峰現(xiàn)象，納入6例志愿者進行靜脈和口服給藥研究，其中5例志愿者口服用藥雙峰，4例靜脈用藥雙峰（如下圖）。因此，靜脈用藥和口服用藥后均可能出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，分析可能的原因是：雷尼替丁吸收后肝臟和膽管是主要的儲存部位，在服藥后如有進食，可能會引起儲存在肝臟和膽管中的雷尼替丁的再次釋放[4]。

因此，我們在鹽酸雷尼替丁膠囊的BE研究中，針對服藥后的飲食管理做出嚴格規(guī)定：3 h后飲水，4 h后用餐；同時兩周期的飲水和用餐、時間和量盡可能一致。

參考文獻：

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局關于發(fā)布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告（2016年第87號）2016年05月18日發(fā)布。

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.關于發(fā)布可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種的通告(2018年第32號).2018年05月25日。

[3] Miller R. Pharmacokinetics and bioavailability of ranitidine in humans[J]. J Pharm Sci. 1984 Oct;73(10):1376-1379.

[4] Alkaysi H N, Sheikh Salem M A,Gharaibeh A M, ect. Research and reports bioequivalency of ranitidine tablets[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (1989) 14,111-117.