2013年以前，甘精胰島素一直是最暢銷的胰島素，在長(zhǎng)效胰島素領(lǐng)域沒有對(duì)手。直到德谷胰島素上市，42小時(shí)的作用時(shí)間使其成為胰島素創(chuàng)新的巔峰之作。

多年來，諾和諾德雖然有地特胰島素勉勵(lì)維持，但其16小時(shí)作用時(shí)間不足以維持24小時(shí)基礎(chǔ)血糖，無力與來得時(shí)抗衡。經(jīng)過多年努力，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)42小時(shí)的德谷胰島素終于上市，在美國(guó)更是由于心血管風(fēng)險(xiǎn)問題導(dǎo)致追加臨床試驗(yàn)直至2015年獲批，盡管歷經(jīng)磨難，但其仍然成為胰島素創(chuàng)新的巔峰。

德谷胰島素的分子設(shè)計(jì)：雙六聚體-多六聚體

不同于其他重組蛋白藥物，胰島素作為調(diào)控血糖的激素，其治療窗非常狹窄，必須嚴(yán)格控制血藥濃度，過高則易發(fā)生低血糖乃至休克、死亡，過低則易發(fā)生高血糖。因此，胰島素不能采取靜脈注射方式，只能通過皮下注射緩慢釋放入血。加之一日三餐的糖攝入需要餐時(shí)的胰島素調(diào)控，基礎(chǔ)血糖由基礎(chǔ)胰島素調(diào)控，因而生理的胰島素曲線極為復(fù)雜，這也是速效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的設(shè)計(jì)意義所在。

速效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的設(shè)計(jì)目的如上所述，那么其作用機(jī)制如何呢？胰島素藥物一般采取100IU/ml的制劑，在這種濃度下，胰島素通常形成二聚體進(jìn)而形成六聚體形式存在。胰島素皮下注射后，六聚體會(huì)逐步釋放二聚體-單體，然后進(jìn)入血液起效，這也是人胰島素（二代胰島素）作用時(shí)間4-6個(gè)小時(shí)的原因。但4-6小時(shí)的作用時(shí)間，導(dǎo)致人胰島素相比餐時(shí)胰島素作用時(shí)間長(zhǎng)，飯后2h后容易低血糖，相比基礎(chǔ)胰島素則作用時(shí)間佑太短。魚精蛋白與胰島素結(jié)合會(huì)形成沉淀，導(dǎo)致胰島素皮下注射后緩慢溶解釋放，作用時(shí)間延長(zhǎng)到十幾個(gè)小時(shí)，一般每天注射兩次。魚精蛋白胰島素（NPH）雖然部分解決了問題，但于生理狀態(tài)胰島素分泌曲線仍有很大差距，且其沉淀性質(zhì)決定了其為混懸液，劑量控制很難保證精確。

三代胰島素在90年代末出現(xiàn)，速效胰島素+長(zhǎng)效胰島素的組合極好的模擬了生理胰島素的分泌，成為標(biāo)準(zhǔn)的basal-bolus方案。首先出現(xiàn)的是速效胰島素，體現(xiàn)了“破”比“立”易。由于制劑中胰島素六聚體的形成首先是基于B鏈28位的脯氨酸相互作用介導(dǎo)二聚體的形成，因此諾和諾德突變B28為天門冬氨酸的門冬胰島素、禮來互換B28、B29氨基酸的賴脯胰島素、賽諾菲的B3\B29突變的賴谷胰島素，本質(zhì)上設(shè)計(jì)原理都是類似的。由于二聚體相互作用被打破，只能形成松散的六聚體，皮下注射后會(huì)快速崩解為二聚體-單體，更快的進(jìn)入血液。結(jié)果是速效胰島素更快起效不需飯前等待30min即可注射，作用時(shí)間也基本在2小時(shí)作用，更加安全。

相比之下，長(zhǎng)效胰島素需要建立新的作用機(jī)制達(dá)到長(zhǎng)效目的。賽諾菲的甘精胰島素類似于魚精蛋白的緩釋效果，通過在B鏈末端增加2個(gè)堿性氨基酸精氨酸，使得甘精胰島素的等電點(diǎn)從5.4變?yōu)?.7，皮下注射后接近等電點(diǎn)形成沉淀，緩慢溶解釋放入血。但其等電點(diǎn)的變化決定了甘精胰島素必須制成酸性的制劑才可溶，A21頁(yè)將容易發(fā)生脫酰胺反應(yīng)的天冬酰胺突變?yōu)楦拾彼?，這也是甘精胰島素名稱的由來。甘精胰島素半衰期為12小時(shí)，作用時(shí)間為20-24小時(shí)，一天注射一次，2004年上市以后逐漸成為最暢銷的胰島素產(chǎn)品，銷售峰值超過70億美元。

作為胰島素的絕對(duì)龍頭，諾和諾德始終沒有放棄暢銷胰島素的研發(fā)。諾和諾德獨(dú)辟蹊徑的開發(fā)了脂肪酸鏈修飾技術(shù)平臺(tái)，是生物學(xué)與化學(xué)的完美融合。在此基礎(chǔ)上先后推出了長(zhǎng)效GLP-1利拉魯肽、索馬魯肽，長(zhǎng)效胰島素地特胰島素。利拉魯肽、索馬魯肽不負(fù)所望地成為GLP-1受體激動(dòng)劑領(lǐng)域的統(tǒng)治者，地特胰島素則由于作用時(shí)間僅有16小時(shí)，無法有效控制24小時(shí)基礎(chǔ)血糖，無力與甘精胰島素抗衡。盡管遲到多年，新一代長(zhǎng)效胰島素德谷胰島素終于在2013年成功上市，雖然在用戶粘性大的胰島素市場(chǎng)，德谷可能無法創(chuàng)造很高的銷售峰值，但其創(chuàng)新性與臨床優(yōu)勢(shì)足以成為胰島素研發(fā)的巔峰。

德谷胰島素去掉了B30位的蘇氨酸，在B29位的賴氨酸上通過谷氨酸連接子連接了一個(gè)16碳的脂肪酸鏈。

脂肪酸鏈可以與血漿中白蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)半衰期，這一種機(jī)制與地特胰島素相同。除此外，通過連接子與脂肪酸鏈、鋅離子比例的優(yōu)化，德谷胰島素在制劑中呈雙六聚體形式，皮下注射后，苯酚擴(kuò)散，德谷胰島素發(fā)生構(gòu)象變化，從雙六聚體快速組裝成線性的多六聚體，一般長(zhǎng)達(dá)幾千個(gè)分子以上，多六聚體緩慢釋放出六聚體-二聚體-單體，進(jìn)入血液起效。通過這兩種機(jī)制，德谷胰島素的半衰期達(dá)到24小時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)42小時(shí)。

這種效應(yīng)是通過胰島素六聚體的構(gòu)象變化來實(shí)現(xiàn)的，制劑中德谷胰島素六聚體是T3R3的形式（T為Tight，R為Relax），脂肪酸鏈的方向決定只能形成雙六聚體的相互作用。皮下注射，苯酚釋放后，六聚體轉(zhuǎn)變?yōu)門6形式，所有胰島素分子都成順式的緊密排列，脂肪酸側(cè)鏈介導(dǎo)形成多六聚體的超長(zhǎng)線性分子。這里面，谷氨酸連接子、脂肪酸鏈、苯酚、鋅離子共同參與決定了德谷胰島素不同狀態(tài)下的構(gòu)象變化。尤其是制劑中鋅離子的含量控制，諾和諾德的核心專利化合物專利于2024年到期，制劑專利中特地保護(hù)了鋅離子含量的設(shè)計(jì)，于2026年到期，由于鋅離子的含量控制很難通過其他方法避開，相當(dāng)于硬專利保護(hù)期延長(zhǎng)了兩年。

德谷胰島素的臨床優(yōu)勢(shì)

如上文所述，德谷胰島素的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為甘精胰島素，其分子設(shè)計(jì)決定了其臨床優(yōu)勢(shì)。首先，甘精胰島素為酸性制劑，pH=4，皮下注射有灼燒痛感，德谷胰島素為中性制劑，無類似反應(yīng)。其次，甘精胰島素作用時(shí)間僅為20-24小時(shí)，每天必須同一時(shí)間注射，德谷胰島素作用時(shí)間為42小時(shí)，注射時(shí)間靈活，間隔8-40小時(shí)均可，也就是說每天一針無論早晚。對(duì)于跨時(shí)差的商務(wù)人士來說尤為方便，如只需白天打即可。

第三，德谷胰島素的PK曲線更為平穩(wěn)，夜間低血糖發(fā)生率更低。

△德谷胰島素與甘精胰島素PK對(duì)比

第四，甘精胰島素特殊等電點(diǎn)決定無法與速效胰島素或GLP-1制成復(fù)方制劑，德谷胰島素則可與門冬胰島素（Ryzodeg）或利拉魯肽（Ideglira）制成復(fù)方制劑，這兩種產(chǎn)品均已上市。復(fù)方制劑可以少打一針，對(duì)中國(guó)市場(chǎng)尤為重要，因?yàn)橹袊?guó)市場(chǎng)上預(yù)混胰島素比例超過三分之二。通化東寶5000萬美元購(gòu)入Adocia甘精胰島素/賴脯胰島素復(fù)方制劑技術(shù)，也是看中了這一點(diǎn)（生物伴侶技術(shù)，小分子可以與甘精胰島素結(jié)合，使其在中性可溶，且不影響皮下沉淀的性質(zhì)）。

德谷胰島素在規(guī)格設(shè)計(jì)上，也比較人性化，提供了100U和200U兩種規(guī)格。這種設(shè)計(jì)主要是考慮到歐美超重糖尿病患者多，按照傳統(tǒng)的100U設(shè)計(jì)，超過80單位的劑量需要2次注射（配套胰島素筆劑量80U），200U專為這部分患者設(shè)計(jì)。

德谷胰島素的市場(chǎng)表現(xiàn)

由于胰島素為存量市場(chǎng)，后來者完成市場(chǎng)替換往往需要很長(zhǎng)的時(shí)間。由于甘精胰島素上市已經(jīng)十幾年，德谷胰島素作為后來者，很難在銷售峰值上超越來得時(shí)。2018年，德谷胰島素的銷售額為13.30億美元，加上Ryzodeg、Xultophy，合計(jì)銷售額為17.15億美元。

在中國(guó)，2017年，諾和諾德德谷胰島素獲得NMPA批準(zhǔn)，商品名為諾和達(dá)。海正藥業(yè)、四環(huán)醫(yī)藥、正大天晴、珠海聯(lián)邦先后申報(bào)臨床。盡管化合物專利2024年到期，但如前文所述，制劑專利尤其是鋅離子含量的控制，仿制廠家很大可能無法避開，仿制藥上市至少在2026年以后了。

總結(jié)

不同于其他蛋白藥物，胰島素的研發(fā)創(chuàng)新集中在更符合生理?xiàng)l件的釋放曲線。速效胰島素，相當(dāng)于“破”的角度，相對(duì)容易且沒有過度優(yōu)化的空間和意義，吃飯時(shí)即時(shí)注射、飯后2小時(shí)藥效消失即可。長(zhǎng)效胰島素，相當(dāng)于“立”的角度，需要建立新的緩釋機(jī)制，并盡可能的延長(zhǎng)作用時(shí)間以方便患者使用。德谷胰島素作用時(shí)間42小時(shí)，達(dá)到了一天一次胰島素的效果。盡管還有Phasebio、AntriaBio、韓美等研發(fā)一周一次胰島素，但多年來并沒有太大進(jìn)展。小編認(rèn)為，德谷胰島素很可能成為胰島素研發(fā)創(chuàng)新的巔峰，后無來者。胰島素領(lǐng)域也不可避免的進(jìn)入仿制藥時(shí)代。