在循證醫(yī)學證據(jù)體系中，除大家熟知的隨機對照試驗（RCT）外，真實世界證據(jù)的重要性也越來越受到重視，被認為是對RCT的進一步驗證和拓展補充。新型超長效基礎胰島素類似物——德谷胰島素自研發(fā)以來，經(jīng)數(shù)項臨床前研究及RCT證實具有超長作用時間、平坦和穩(wěn)定的藥代/藥效學特點，在有效降低血糖的同時，低血糖風險小。在此基礎之上，在全球不同國家和地區(qū)，數(shù)項大規(guī)模的非干預性研究對真實臨床實踐中德谷胰島素的實際應用效果和安全性進行了進一步評估，為這一新型超長效基礎胰島素類似物的臨床應用提供了有力補充。

RCT和真實世界研究各有側(cè)重，啟承互補

在循證醫(yī)學體系中，不同類型的研究各有千秋。RCT屬效力研究，著重于干預措施的內(nèi)部有效性，期望獲得高質(zhì)量的研究證據(jù)。RCT是臨床上任何干預措施效果評價的基礎，沒有RCT結果為前提，任何外部有效性結果都會受到質(zhì)疑。但RCT具有嚴格入選排除標準，在嚴格觀察與控制下實施，這導致其結果外推性差。而真實世界研究屬效果研究，重在外部有效性，旨在獲得更符合臨床實際的證據(jù)，使研究結果更易轉(zhuǎn)化到臨床實踐中。因此，真實世界研究無入選排除標準，樣本量較大，在無干預和控制的背景下，對真實性治療效果進行描述性分析。但這也使真實世界研究易存在觀察偏移，且成本高，工作難度大，需多方合作。

由此可見，RCT與真實世界研究各有側(cè)重，啟承互補。RCT的結果需要真實世界研究的進一步驗證及拓展補充，從而為評價治療藥物的有效性和安全性提供更完善的證據(jù)。因此，二者綜合考慮才是選擇。

RCT：奠定德谷胰島素的臨床應用基礎

提到德谷胰島素的RCT，大家都會想到BEGIN項目。BEGIN 項目是德谷胰島素全球Ⅲ期臨床試驗的統(tǒng)稱，其在包括我國在內(nèi)的全球數(shù)個國家和地區(qū)，納入上萬例1型（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者，采用治療達標設計，對德谷胰島素的臨床有效性、安全性及治療方案進行了多方位研究。對BEGIN項目中一系列RCT進行的薈萃分析（Diabetes Ther 2014,5:435）表明，德谷胰島素不僅可良好控制血糖，同時還可顯著降低低血糖風險，減少胰島素日總劑量，且FLEX研究[J Clin Endocrinol Metab 2013,98(3):1154；Diabetes Care 2013,36(4):858]還表明，靈活給藥不影響其降糖的安全性和有效性。BEGIN ONCE研究中國亞組分析[Chin J Intern Med 2017,56 (9): 660]同樣證實，在未使用過胰島素的中國T2DM 患者中，德谷胰島素改善糖化血紅蛋白（HbA1c）水平非劣于甘精胰島素，且顯著降低夜間確證的低血糖發(fā)生率。

可以說，BEGIN 項目的開展為德谷胰島素在全球的上市及臨床應用打了堅實的基礎。

真實世界研究：驗證德谷胰島素的臨床應用效果

隨著德谷胰島素在多國的上市應用，一系列真實世界研究也相繼開展，持續(xù)完善著這一新型基礎胰島素類似物的循證證據(jù)。來自真實世界的證據(jù)證實，德谷胰島素有效改善血糖控制，降低低血糖發(fā)生率，并且減少胰島素劑量，改善生活質(zhì)量。這與德谷胰島素RCT的結論高度一致。

EU-TREAT研究

EU-TREAT 研究（Diabetes Obes Metab 2018,20:689）是一項在歐洲6個國家開展的多中心、非干預性、病例回顧性分析，共納入2550 例糖尿病患者（T1DM：1717 例，T2DM：833例），觀察了從其他基礎胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素的療效與安全性（圖1）。

研究結果顯示，從既往的基礎胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療6 個月，T1DM 和T2DM 患者的HbA1c 較基線分別下降0.2%和0.5%，空腹血糖（FPG）分別下降1.03 mmol/L和1.31 mmol/L。治療12個月時，F(xiàn)PG進一步降低，降幅分別為1.17 mmol/L和1.47 mmol/L（P 值均＜0.001）。在安全性方面，無論是T1DM 還是T2DM 患者，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療6個月，總體低血糖、總體非嚴重低血糖、夜間非嚴重低血糖及嚴重低血糖事件發(fā)生風險均顯著降低，其中，嚴重低血糖事件風險分別下降85%和92%，12 個月時的結果與之相似（圖2）。此外，患者的每日所需的基礎、餐時和總胰島素劑量均顯著減少。

日本真實世界證據(jù)

2017年，日本川崎醫(yī)科大學嘉久（Kaku）教授也開展了一項匯總分析（Diabetes Ther 2017,8:189）評估糖尿病患者從其他基礎胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療的實際臨床療效。該分析共納入4238 例患者（T1DM1028 例，T2DM 602 例，未明確類型的糖尿病2608例）。由其他基礎胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療后，患者血糖控制改善，綜合所有研究，HbA1c加權平均數(shù)絕對值較基線降低0.3%，同時，基礎胰島素劑量減少，T1DM、T2DM 和未明確類型糖尿病患者的基礎胰島素劑量加權平均數(shù)較基線分別相對減少8.9%、5.5%和2.9%。此外，如圖3所示，在報告了有效性和安全性相應結果的研究中，55%報告了低血糖風險降低，82%報告患者生活質(zhì)量改善。

其他真實世界證據(jù)

除以上真實世界證據(jù)外，一項來自瑞士的前瞻性觀察性隨訪研究（Curr Med Res Opin 2017,33:647）納入476例T1DM患者，從其他基礎胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療，中位隨訪21.7周，結果表明，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療可使平均HbA1c 降低2.7 mmol/mol，平均基礎胰島素劑量減少13.1%（P＜0.0001），平均餐時胰島素劑量減少7.5%（P<0.0001），同時，非嚴重日間低血糖和非嚴重夜間低血糖分別減少12%（P=0.0127） 和53% （P＜0.0001），嚴重低血糖減少62%（P=0.0225）。另外，一項基于德國和奧地利DPV注冊研究的分析（Diabetes Res Clin Pract 2017,129:52）納入其中的421 例T1DM/T2DM患者，從其他基礎胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療3~15個月，結果顯示，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療，T1DM患者的基礎胰島素劑量顯著減少（P＜0.0001），嚴重低血糖發(fā)生率減少；T2DM患者在相似胰島素劑量治療中血糖控制也明顯改善，HbA1c由基線的（7.9 ± 1.6）%降低至（7.1±1.5）%（P＜0.0001）。

綜上，從RCT到真實世界研究，德谷胰島素的循證證據(jù)證實了其有效和安全降糖的治療特點，德谷胰島素為臨床糖尿病管理的優(yōu)質(zhì)治療方案提供了新選擇。