還原胺化反應(yīng)通常情況下反應(yīng)條件溫和、原料易得、底物適用性好，因此可廣泛應(yīng)用于胺類化合物的合成中。相比之下，還原醚化反應(yīng)目前仍然存在很多急需解決的問題。已有文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于選擇性還原醚化反應(yīng)的策略，主要包括以過渡金屬催化劑、Lewis酸、Brønsted酸等進(jìn)行催化，使用硅基保護(hù)的醇作為底物實(shí)現(xiàn)醚化反應(yīng)。但將還原醚化作為一種普適合成醚類化合物的方法仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。其中最主要的問題就是官能團(tuán)的兼容性，除此之外，反應(yīng)過程中醛/酮的還原產(chǎn)物很容易發(fā)生自偶聯(lián)反應(yīng)，芳香酮類底物的反應(yīng)活性也不夠理想（圖1）。最近，來自美國新澤西州立大學(xué)的Daniel Seidel教授課題組報(bào)道了硫脲催化的芳香醛和醇的還原醚化反應(yīng)，相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上。

圖1. 還原胺化/醚化反應(yīng)。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

同還原胺化類似，還原醚化也需要經(jīng)歷醛/酮和醇的縮合過程，形成相應(yīng)的氧鎓離子，之后經(jīng)過選擇性還原得到醚。作者設(shè)想通過Brønsted酸和硫脲作為催化劑的策略選擇性地得到還原醚化的產(chǎn)物。硫脲催化劑的使用可以促進(jìn)Brønsted酸催化氧鎓離子的形成，提高其平衡時(shí)的濃度，并且硫脲和氧鎓離子的抗衡陰離子可以通過陰離子-結(jié)合作用提高氧鎓離子的親電性，這種陰離子-結(jié)合的催化模式由Schreiner課題組首次報(bào)道，如今已作為一種常用的活化策略。此外，硫脲中的S原子也可以作為Lewis堿與還原試劑結(jié)合提高其反應(yīng)活性。

作者使用芐醇與4-甲基苯甲醛作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)條件的篩選（圖2）。HCl的催化效果要明顯優(yōu)于TFA（enties 1-2）；加入硫脲后反應(yīng)的收率有了明顯的提升，并且含有Br取代的芳香硫脲1c的催化活性要優(yōu)于1b（enties 3-4）；他們進(jìn)一步篩選不同的硅烷還原劑，最終發(fā)現(xiàn)1,1,3,3-四甲基二硅烷具有的反應(yīng)活性（entries 5-12）。將催化劑1b芳香環(huán)上的溴原子更換為吸電子能力更強(qiáng)的氰基時(shí)，反應(yīng)在20 min內(nèi)就可以完成（entry 13）；將催化劑硫脲的負(fù)載量降低，反應(yīng)速率略降低，但是收率并無改變（entry 16）；降低HCl的使用量，反應(yīng)收率略降低（entry 17）。

圖2. 反應(yīng)條件的優(yōu)化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

對于芳香醛，在反應(yīng)的條件下并無自偶聯(lián)產(chǎn)物生成，然而對于脂肪醛與醇的還原醚化反應(yīng)中，往往伴隨著自偶聯(lián)產(chǎn)物，且其極性與目標(biāo)產(chǎn)物相似，難以分離。作者通過使用不同的硅烷進(jìn)行考察，最終發(fā)現(xiàn)MePhSiH2作為還原劑，能以25:1的比例得到產(chǎn)物2b（圖3）。

圖3. 脂肪醛的反應(yīng)條件優(yōu)化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

得到條件之后，他們對底物的普適性進(jìn)行了考察（圖4）。對于芳香醛，取代基的位置和電性對反應(yīng)沒有明顯的影響；線性、α-支鏈和無法發(fā)生烯醇轉(zhuǎn)化的脂肪醛在使用MePhSiH2作為還原劑時(shí)，都具有良好的收率；環(huán)狀和非環(huán)狀的酮類底物也具有良好的反應(yīng)性。對于芳香酮的還原醚化反應(yīng)，以往文獻(xiàn)中僅可通過氫化銠物種作為還原劑在手套箱中操作完成。對于醇類底物，烷基、醚、酯基、芳基鹵代物、硝基、氰基、噻吩、酰胺、氨基甲酸酯、烯基、炔基等多種官能團(tuán)都具有良好的兼容性，而使用乙二醇作為底物可以得到二醚化的產(chǎn)物。在所有的例子中，除了2w以6.8:1的比例得到了目標(biāo)產(chǎn)物和自偶聯(lián)副產(chǎn)物，其他所有反應(yīng)中只有痕量的自偶聯(lián)副產(chǎn)物。將反應(yīng)擴(kuò)大規(guī)模到10 mmol級(jí)，4-甲基苯甲醛與L-薄荷醇在1 mol%的1c催化下，可以95%的收率得到4。

圖4. 底物的普適性考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

考慮到不同的硫脲對反應(yīng)的催化活性有著顯著的差別，作者嘗試找出催化劑硫脲與氯離子之間的聯(lián)系。他們通過NMR滴定法得到了不同硫脲與氯離子的結(jié)合常數(shù)，發(fā)現(xiàn)1c的結(jié)合常數(shù)是1b和1a的2倍，這在一定程度上解釋了1c高催化活性的原因（圖5）。

圖5. 催化劑與四丁基氯化銨的結(jié)合常數(shù)。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

——小結(jié)——

Daniel Seidel教授課題組報(bào)道了硫脲與Bronsted酸共催化的醛/酮與醇的還原醚化反應(yīng)，該反應(yīng)條件溫和，避免了使用過渡金屬催化劑，并具有良好的底物普適性。該反應(yīng)同樣適用于芳香酮底物。