845714-00-3
中文名稱
PHA767491
英文名稱
PHA 767491 HYDROCHLORIDE
CAS
845714-00-3
分子式
C12H11N3O.ClH
分子量
249.7
MOL 文件
845714-00-3.mol
更新日期
2024/12/10 17:13:35
845714-00-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
1,5,6,7-四氫-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮CDC7-DBF4(DDK)/CDK9雙重抑制劑(PHA-767491 HYDROCHLORIDE)
英文別名
CS-229CAY10572
PHA-767491
PHA-767491HCL
CAY10572(PHA-767491)
PHA 767491
PHA-767491
PHA-767491 (CAY10572)
PHA 767491 HYDROCHLORIDE
PHA 767491 HYDROCHLORIDE USP/EP/BP
PHA-767491
CAY10572
PHA767491
PHA 767491
所屬類別
生物化工：CDK 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
密度1.287
儲存條件Desiccate at RT
溶解度insoluble in H2O; insoluble in EtOH; ≥10.65 mg/mL in DMSO
形態(tài)固體
穩(wěn)定性吸濕性
CAS 數(shù)據(jù)庫845714-00-3
常見問題列表
生物活性
PHA-767491是一種有效的，ATP競爭性的，雙重Cdc7/CDK9抑制劑，IC50分別為10 nM和34 nM，比作用于CDK1/2和GSK3-β選擇性高20倍左右，比作用于MK2和CDK5選擇性高50倍，比作用于PLK1和CHK2選擇性高100倍。體外研究
PHA-767491 20倍選擇性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍選擇性作用于MK2和Cdk5，100倍選擇性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多種人類細(xì)胞系增殖，IC50為從作用于SF-268 細(xì)胞的0.86 μM 到 作用于K562細(xì)胞的5.87 μM, 且按p53非依賴方式幾乎顯著誘導(dǎo)所有細(xì)胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分細(xì)胞系。不同于現(xiàn)在的DNA合成抑制劑，5 μM PHA-767491 阻斷 DNA 復(fù)制開始而不是復(fù)制叉的進(jìn)展，歸因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依賴性Ser40 位點的磷酸化受特定抑制。 3 μM PHA-767491 處理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 細(xì)胞，顯著降低上調(diào)的Mcl-1水平，可能因為 Cdk9受抑制, 導(dǎo)致對ABT-737的敏感性恢復(fù)。 1 μM PHA-767491作用于靜態(tài)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)細(xì)胞，可觀察到直接線粒體依賴性的促凋亡效果，EC50為0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 處理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL細(xì)胞，通過抑制Cdc7而不是觸發(fā)細(xì)胞死亡而廢除DNA合成。體內(nèi)研究
PHA-767491 每天處理兩次，持續(xù)5天，顯著抑制HL60移植瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，按20 mg/kg 和30 mg/kg劑量處理，TGI分別為50% 和92%,這種效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌中也很顯著, 與Cdc7受抑制相關(guān)，隨后降低Mcm2在Cdc7依賴性Ser40 位點的磷酸化。特征
PHA-767491是第一個通過控制 DNA 復(fù)制起始而不是延伸階段而影響機制的抑制劑。