72479-26-6
中文名稱
芬替康唑
英文名稱
1-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-[[4-(phenylthio)phenyl]methoxy]ethyl]-1H-imidazole
CAS
72479-26-6
分子式
C24H20Cl2N2OS
MDL 編號
MFCD00865611
分子量
455.4
MOL 文件
72479-26-6.mol
72479-26-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
芬替康唑1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[[4-(苯硫)苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑
英文別名
FENTICONAZOLEFENTICONAZOLE IMPURITY D(RS)-1-[2-(2,4-DICHLOROPHENYL)-2-HYDROXYETHYL]-3-[4-(PHENYLSUPHANYL)BENZYL]IMIDAZOLIUM NITRATE EPF(CRM STANDARD)
1-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-[[4-(phenylthio)phenyl]methoxy]ethyl]-1H-imidazole
1-[2,4-Dichloro-β-[[4-(phenylthio)benzyl]oxy]phenethyl]-1H-imidazole
1-[β-[[4-(Phenylthio)benzyl]oxy]-2,4-dichlorophenethyl]-1H-imidazole
所屬類別
原料藥：抗真菌類藥常見問題列表
背景及概述
真菌有別于細(xì)菌，其細(xì)胞壁較厚并有明顯的細(xì)胞核。近年來，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥和免疫抑制劑的大量應(yīng)用，導(dǎo)致菌群失調(diào)和機(jī)體對真菌的抵抗力降低，使表淺和深部真菌病發(fā)病率日趨升高，同時由于真菌與人類細(xì)胞同為真核細(xì)胞，長期用藥后往往對宿主具有相當(dāng)?shù)亩拘浴？拐婢幬锟煞譃橄到y(tǒng)性藥物和外用藥兩大類。系統(tǒng)性抗真菌藥物進(jìn)展較快，近期問世的新型抗真菌藥物主要有三唑類伏立康唑和泊沙康唑；棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈以及兩性霉素B 脂質(zhì)基制劑，這些藥物主要用于侵襲性真菌感染。而外用抗真菌藥物中仍以唑類為主，以咪康唑、克霉唑為代表。咪唑類具有抗菌譜廣、毒性低、給藥途徑廣等優(yōu)勢，分為咪唑類和三唑類，前者如克霉唑、硝酸咪康唑、益康唑、 芬替康唑、聯(lián)苯芐唑及酮康唑等；后者有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，其中三唑類顯然是當(dāng)前開發(fā)新抗真菌藥的熱點。芬替康唑于1987年2月意大利首次上市。而后在英國、德國、澳大利亞、法國、韓國等國上市，劑型有霜劑、溶液劑、氣霧劑及軟明膠陰道栓劑等。本品的抗菌譜廣，對皮膚真菌、酵母菌和引起皮膚真菌病的其他真菌均有效，已被收載于《英國藥典》。其與硝酸咪康哇陰道栓達(dá)克寧可構(gòu)成強烈競爭優(yōu)勢：療效更佳，本品在體內(nèi)對白色念珠菌的作用優(yōu)于達(dá)克寧等已上市的同類藥；用量更小，達(dá)克寧療程分別為3d或7d，3d療程的單次給藥量為400mg，是7d療程的1倍，是本品用量的2倍。臨床使用以來，未見明顯或嚴(yán)重的不良反應(yīng)報道，極少見輕微及暫時性紅斑，陰道給藥后可能有輕微灼燒感，但立即消失。依說明書使用，芬替康哇僅有微量吸收，因而不會出現(xiàn)全身性反應(yīng)。
藥理作用
芬替康唑為咪唑類抗真菌藥，具有抗真菌和抗細(xì)菌作用，作用于咪康唑類似，優(yōu)于后者。能強力而特異地抑制真菌的羊毛甾醇脫甲基酶，使真菌細(xì)胞的殼多糖合成和脂肪酸及磷脂的代謝遭破壞，抑制真菌的生長。對新形隱球菌、念球菌屬、 皮炎芽生菌、粗球抱子菌、申克抱子絲菌、組織胞漿菌有較好的抗菌作用，對皮膚癬菌、毛發(fā)癬菌亦有一定的抗菌作用。對以下菌株有效須癬毛癬菌、癬狀毛癬菌、紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、土生毛癬菌、犬小抱子菌、石膏樣小抱子菌、羊毛狀微小抱子菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、新隱球酵母菌、白地霉菌、丙酮酸產(chǎn)生菌、申克抱子絲菌、黑曲霉菌、煙曲霉菌、黃曲霉菌、黃色青霉菌等。芬替康哇對一些革蘭陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌亦具有作用。研究表明其對陰道毛滴蟲具有活性，尤其對真菌-細(xì)菌二重感染高度有效。毒性研究
芬替康唑是以其硝酸鹽形式上市，因此介紹硝酸芬替康唑藥理學(xué)研究。
- 一般藥理學(xué)：硝酸芬替康唑?qū)υS多藥理學(xué)及生理指標(biāo)如血壓、 心率、肺功能等沒有影響，也不干預(yù)組胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和乙酰膽堿的活性。硝酸芬替康唑在高劑量下（100 mg/kg），口服不具鎮(zhèn)痛及抗炎活性。硝酸芬替康唑在小鼠中顯示出輕微的中樞抑制活性，但較咪康唑溫和。
- 急性毒性：使用大鼠、小鼠、豚鼠、比格犬等動物研究了硝酸芬替康唑的口服急性毒性。大鼠和小鼠的口服LD50為3000 mg/kg；小鼠腹腔注射LD50為1191 mg/kg，大鼠為309-440mg/kg。比格犬口服的LD50為1000 mg/kg。
- 長期毒性：用豚鼠和比格犬研究了硝酸芬替康唑的經(jīng)皮給藥6周的長期毒性，未見因該藥物引起的,毒性作用及病理學(xué)改變。
- 致突變作用：在沙門菌菌株上測試了硝酸芬替康唑的的誘變性。無論有無微粒體激活，硝酸芬替康哇對菌株TA1535、TA1537、TA1538、TA98、TA100 均為陰性。進(jìn)行了裂殖酵母正向突變評價及釀酒酵母有絲分裂基因轉(zhuǎn)變研究，結(jié)果表明，與誘變標(biāo)準(zhǔn)物相比，硝酸芬替康哇不具有誘變活性。
- 生殖毒性：硝酸芬替康哇對非懷孕婦女安全有效，但是該產(chǎn)品對懷孕婦女的安全性和有效性未經(jīng)確證。當(dāng)預(yù)期治療利益大于對胎兒的任何可能風(fēng)險時，本品可謹(jǐn)慎用于孕期婦女。用藥前需咨詢醫(yī)生。本品的懷孕用藥分級為級。
合成路線
以硫酚、4-溴苯甲酸為原料，回來反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體4-苯巰基苯甲酸（4），之后進(jìn)行羧基還原、氯化制備中間體4-苯巰基氯芐，之后與化合物7反應(yīng)生成芬替康唑，具體反應(yīng)過程如下：
適應(yīng)癥
用于皮膚真菌病、念珠菌病、耳真菌病、紅癬及合并革蘭陽性菌感染、念珠菌陰道炎等。規(guī)格
硝酸芬替康唑乳膏：2%。硝酸芬替康唑噴劑：2%。
硝酸芬替康唑陰道栓劑：0.2 g
霜劑：2%，每支30g;
噴灑粉劑：2%，每支50g
用法用量
外用, 涂于皮膚感染部位，一日1 ～2次。栓劑塞入陰道，每晚睡前塞入陰道1 枚。不良反應(yīng)
偶有過敏反應(yīng)。注意事項
不能用于眼睛及皮膚破損處。禁忌
1. 對咪唑類藥物過敏或?qū)Ρ舅庍^敏者禁用。2. 皮膚有糜爛者禁用
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠初始者或月經(jīng)期者慎用。主要參考資料
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