641571-10-0
中文名稱
尼羅替尼
英文名稱
Nilotinib
CAS
641571-10-0
分子式
C28H22F3N7O
MDL 編號
MFCD09833716
分子量
529.52
MOL 文件
641571-10-0.mol
更新日期
2024/10/23 17:31:27
641571-10-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺尼羅替尼
英文別名
NilotinibAMN 107
Benzamide, 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-
4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4 -pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide
Nilotinib(TINIBS )
4-Methyl-3-((4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl)amino)-N-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
Nilotinib for research
Tasigna
4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)benzamide
所屬類別
原料藥：替尼類抗腫瘤藥物理化學性質(zhì)
熔點231-233 °C
密度1.36
儲存條件-20°C冷凍
溶解度溶于 DMSO（高達 50 mg/ml）
形態(tài)米色粉末。
顏色米白色
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO溶液保存長達1個月。
InChIKeyHHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N
SMILESN1(C=C(C)N=C1)C1C=C(C=C(C=1)NC(=O)C1C=CC(C)=C(NC2=NC=CC(C3=CC=CN=C3)=N2)C=1)C(F)(F)F
CAS 數(shù)據(jù)庫641571-10-0(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
新型慢性粒細胞性白血病(CML)治療藥物
尼洛替尼(Tasigna)是一種新型的靶向腫瘤治療藥物,屬于酪氨酸激酶抑制劑，用于治療對格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥的慢性粒細胞性白血病(CML)患者，療效顯著。格
列衛(wèi)是由諾華公司開發(fā)的用于治療慢性粒細胞性白血?。–ML）的優(yōu)選藥物。尼洛替尼是由伊馬替尼的分子結(jié)構(gòu)改進而來的，對BCR-ABL激酶 活性有更強的選擇性，對酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼強30倍，可抑制對伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變型的激酶活性。同時還能抑制KIT和PDGFR激酶活性。
每天服用兩次，尼洛替尼可以通過靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細胞的產(chǎn)生。Bcr-Abl蛋白是由含有異常的費城染色體的細胞產(chǎn)生的， 在患有CML的患者中，這種蛋白質(zhì)被認為是致癌白細胞過度增殖的一個重要因素。
在臨床試驗中，使用Tasigna治療后，42%的對格列衛(wèi)耐藥的慢性期費城染色體陽性（Ph+）CML患者會出現(xiàn)異常染色體減少或者消失的情況；而在處于加速期的患者 中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果。
基于一項關鍵的II期臨床研究設計評價尼羅替尼口服制劑對抗甲磺酸伊馬替尼或以其治療明顯出現(xiàn)毒性緩慢期和加速期Ph+CML患者的臨床試驗所產(chǎn)生的積極結(jié)果:有 效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范圍內(nèi)首次批準諾華公司的強效和新穎的靶向治療藥尼羅替尼口服片劑(商品名：Tasigna)上市，用于治療對甲磺 酸伊馬替尼(商品名：Glivec)治療無效或不能耐受威脅生命的血癌慢性粒細胞白血病(CML)。劑量規(guī)格：尼羅替尼300mg/片，400mg/片。
甲磺酸伊馬替尼
甲磺酸伊馬替尼是一種對血小板源性生長因子（PDGF）受體蛋白激酶具
有抑制作用的新一代靶向性抗癌藥，是所有抗腫瘤藥中效果最好的一種，對新診斷慢性粒細胞性白血病（CML）治療的有效率超過94％，并且有76％的病人可以得到
細胞學的緩解，主要適應癥如下：1，治療新診斷的費城染色體陽性（Ph＋）的處于慢性期的成人慢性粒細胞性白血病。
2，治療費城染色體陽性的處于急變期和加速期的慢性粒細胞性白血病。
3，治療已經(jīng)用干擾素治療過的處于慢性期的慢性粒細胞性白血病。
4，治療骨髓抑制后復發(fā)或者用干擾素治療無效的小兒慢性粒細胞性白血病。
5，治療KIT(CD117)陽性的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。
不良反應
對438例患者進行了尼羅替尼口服制劑的安全性研究。最常見的3級或4級不良反應主要是血液學方面，如中性白細胞減少和血小板減少。肝功能測試可見膽紅素、酯
酶和血糖升高，常為暫時性和過后可恢復。這些病例易處理，極少導致停藥。胰腺炎＜1％。非血液學藥物引起的常見不良反應為藥疹、瘙癢、惡心、乏力、頭痛、
便秘和腹瀉，嚴重程度通常為輕至中度。生物活性
Nilotinib (AMN-107)是一種特異性BCR-ABL抑制劑，在小鼠骨髓祖細胞中IC50低于30 nM。Nilotinib (AMN-107)可通過激活AMPK來誘導自噬。靶點
| Target | Value |
|
Bcr-Abl
(Murine myeloid progenitor cells) | <30 nM |
體外研究
Nilotinib 作用于激活的HSCs，抑制增殖，遷移，和肌動蛋白形成,及 α-SMA和膠原的表達。Nilotinib 誘導HSCs凋亡,與bcl-2 表達降低相關，且提高p53 表達, PARP分裂,以及提高 PPARγ 和TRAIL-R表達。Nilotinib 也誘導細胞周期停滯，伴隨著p27 的表達和cyclin D1的下調(diào)提高。Nilotinib 不僅抑制PDGFR的激活,也 通過Src抑制TGFRII。Nilotinib 顯著抑制PDGF和 TGFβ刺激的ERK 和Akt磷酸化。而且, Nilotinib作用于人HSCs，抑制PDGF和TGFβ-激活的Abl磷酸化形式。 Nilotinib抑制最抗 Imatinib的BCR-ABL突變，除了T315I。 Nilotinib 抑制PDGF-DD調(diào)節(jié)的 ERK1/2激活,基本的和PDGF-DD調(diào)節(jié)的 PDGFR-β和AKT激活，及schwannoma細胞增殖。 Nilotinib 比Imatinib更有效,發(fā)揮其最大抑制效果時的濃度比穩(wěn)態(tài)血漿水平還低。 Nilotinib也顯著降低TGF-β1和血小板衍生的生長因子(PDGF)基因表達水平。Nilotinib處理也顯著抑制PDGF誘導的肺纖維細胞增殖。
體內(nèi)研究
Nilotinib 作用于CCl
4
和BDL誘導的纖維化，降低膠原沉積和α-SMA表達。 Nilotinib 可以誘導HSC發(fā)生凋亡，與bcl-2的下調(diào)相關。 Nilotinib輕肺損傷和纖維化程度。Nilotinib 療法在第14天和21天，顯著降低羥脯氨酸水平 ,伴隨著轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和 PDGFR-β表達水平降低。