62613-82-5
中文名稱
4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺
英文名稱
Oxiracetam
CAS
62613-82-5
分子式
C6H10N2O3
MDL 編號(hào)
MFCD00242951
分子量
158.16
MOL 文件
62613-82-5.mol
更新日期
2024/12/20 09:50:34
62613-82-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
4-羥基-2-氧-吡咯烷-N-乙酰胺奧拉西坦
4-羥基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺
4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺
奧拉酰胺
腦復(fù)智
英文別名
4-HYDROXY-2-OXOPYRROLIDINE-N-ACETAMIDEOXIRACETAM
4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamid
4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
4-hydroxypiracetam
ct-848
hydroxypiracetam
isf2522
Oxriacetam
2-(4-HYDROXY-PYRROLIDINO-2-ON-1-YL)ETHYL ACETATE
4-1-lydroxypiracetan
Neuractiv
Neurome
2-(4-Hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide
所屬類別
藥物: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥: 中樞興奮藥(包括腦功能代謝激活藥)物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從甲醇得白色微結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)165～168℃。
(R)-構(gòu)型：從丙酮-水得結(jié)晶，熔點(diǎn)135～136℃。[α]D+36.2°(C=1．00，水)。
(S)-構(gòu)型：從丙酮一水得結(jié)晶，熔點(diǎn)135～136℃。[α] D-36.0°(C=1.00，水)。
(R)-構(gòu)型：從丙酮-水得結(jié)晶，熔點(diǎn)135～136℃。[α]D+36.2°(C=1．00，水)。
(S)-構(gòu)型：從丙酮一水得結(jié)晶，熔點(diǎn)135～136℃。[α] D-36.0°(C=1.00，水)。
熔點(diǎn)165-168 °C
沸點(diǎn)494.6±40.0 °C(Predicted)
密度1.416
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度可溶于DMSO（略微加熱）、甲醇（略微加熱）
酸度系數(shù)(pKa)13.76±0.20(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
Merck14,6942
InChIInChI=1S/C6H10N2O3/c7-5(10)3-8-2-4(9)1-6(8)11/h4,9H,1-3H2,(H2,7,10)
InChIKeyIHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N
SMILESN1(CC(N)=O)CC(O)CC1=O
CAS 數(shù)據(jù)庫62613-82-5(CAS DataBase Reference)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
為吡拉西坦的衍生物，有中樞興奮作用，能促進(jìn)腦代謝，顯著提高和促進(jìn)大腦記憶，對(duì)老年性記憶和精神衰退有效。本品服后大部分以原型藥自尿排泄，在體內(nèi)不積蓄，吸收良好，耐受性良好。用于老年人大腦功能不全、記憶力減退，尤適用于老年性癡呆癥，還可用于神經(jīng)官能癥、腦外傷、腦炎等腦部疾病的康復(fù)期治療等。用途二
智能促進(jìn)藥，用于老年性腦功能不全性精神綜合癥、精神行為紊亂等。制備方法
方法一
方法1：4-氨基-3-羥基丁酸和二(三甲基硅烷基)胺反應(yīng)，對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，然后內(nèi)酰胺化生成內(nèi)酰胺，以2-溴乙酸乙酯對(duì)氨基進(jìn)行烷基化，生成2-氧代-4-三甲硅氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯，水解脫去羥基上的保護(hù)基，再氨解得到奧拉西坦。方法2：648g亞胺二乙酸乙酯溶于3600ml無水二氯甲烷和572ml三乙胺中，在0℃和攪拌下，滴加619g 2-乙酯基乙酰氯溶于1100ml二氯甲烷中的溶液。在滴加過程中，注意反應(yīng)溫度不要超過10～15℃。加畢，在室溫下攪拌2h后，放置過夜。然后水洗，干燥，減壓濃縮。得到的油狀的N-(2-乙酯基乙?；?亞胺二乙酸乙酯溶于無水苯中，然后在室溫下，把該苯溶液加到75.6g鈉溶于2700ml無水乙醇的溶液?；亓?h，冷卻至室溫。用水不斷地萃取反應(yīng)液，萃取液合并，用鹽酸酸化至Ph值為1。過濾析出的沉淀，重結(jié)晶得2-(3-乙酯基-4羥基-△3-吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯，熔點(diǎn)175～179℃。
將20g 2-(3-乙酯基-4-羥基-△3-吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯加入200ml熱乙腈和1.8ml水中?；亓?0min后，用冰浴冷卻，減壓濃縮得2-(吡咯烷-2，4-二酮-1-基)乙酸乙酯，熔點(diǎn)87～91℃。
將22.25g 2-(吡咯烷-2，4-二酮-1-基)乙酸乙酯溶于445ml無水二甲氧基乙烷中，冷至0℃，加入1.52g硼氫化鈉，在冰浴上放置：10min后，再在室溫下放置30min。用20%鹽酸酸化，過濾，濾液減壓濃縮后，溶入二氯甲烷，用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮，層析后得2-(4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯，熔點(diǎn)180℃(分解)。
8.9g 2-(4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯溶于300ml甲醇，在0℃時(shí)通入氨氣，然后放置過夜。減壓除去溶劑，剩余物溶入甲醇，用活性炭過濾。將濾液緩慢加到200ml異丙醚中，收集析出的沉淀，即為奧拉西坦，熔點(diǎn)16l～163℃。
常見問題列表
腦代謝改善藥
奧拉西坦與吡拉西坦、茴拉西坦是目前臨床上常用的三種腦代謝改善藥，為吡咯烷酮類衍生物，由意大利史克比切姆公司于1974年研發(fā)成功，1987年上市。奧拉西坦的作用機(jī)制與吡拉西坦類似，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，具有改善老年性癡呆和記憶障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明，它在各種行為實(shí)驗(yàn)中能改善思維記憶功能和學(xué)習(xí)成績，能減輕大腦電休克所致記憶力損傷，拮抗患自發(fā)性高血壓腦血管損傷大鼠學(xué)習(xí)能力的降低，它能升高大鼠皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的運(yùn)轉(zhuǎn)，增加有利于對(duì)膽堿攝取的親和力。適用于腦損傷及引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的治療。
適應(yīng)癥
奧拉西坦是臨床常用的促智藥，臨床常用于治療血管性癡呆、老年性癡呆以及顱腦外傷導(dǎo)致的記憶和認(rèn)知功能障礙，臨床研究表明其可以有效能夠增強(qiáng)癡呆患者的記憶力，提高其認(rèn)知能力，從而有效改善其生活水平。藥理作用
奧拉西坦是一種r氨基丁酸的環(huán)形衍生物，藥理學(xué)研究表明其對(duì)于大腦功能具有多重的保護(hù)和修復(fù)作用。奧拉西坦進(jìn)入人體后可以選擇性地作用于大腦皮層進(jìn)行結(jié)合，并且可以具有選擇性激活、保護(hù)大腦組織，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，從而可以改善和整合大腦功能，如記憶力、學(xué)習(xí)能力、認(rèn)知能力等，因此奧拉西坦常作為治療多種腦血管疾病的配合用藥，如腦梗死、腦出血等。作用機(jī)制
奧拉西坦可以促進(jìn)大腦皮層中乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加大腦細(xì)胞對(duì)與膽堿攝取的親和力，提高腦磷酸酯酶A1的活性，同時(shí)可以抑制腦磷脂分解，從而有效激活酰苷酸激活酶，提高大腦中三磷酸腺苷（ATP）的合成，增加腦內(nèi)能量儲(chǔ)存，有效陰改善缺血、缺氧所造成的能量代謝不足，促進(jìn)大腦細(xì)胞的能量代謝。副作用
常規(guī)劑量下，奧拉西坦的不良反應(yīng)并不多，絕大多數(shù)為精神持續(xù)性興奮而導(dǎo)致的睡眠異常，這時(shí)需要及時(shí)調(diào)整劑量和服用次數(shù)；其次，少數(shù)患者對(duì)于奧拉西坦過敏，出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)，此類患者禁止使用；最后，還有患者在服藥期間會(huì)出現(xiàn)胃腸功能不適，導(dǎo)致腹痛、腹瀉、食欲減退等，但大多數(shù)可以耐受。合成方法
一、2-(3-乙氧甲酰-4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制備在反應(yīng)瓶中，加入亞氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，無水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(內(nèi)溫不超過10~15℃)，滴畢，于室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)畢，放置過夜，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，得油狀物(2)。
在反應(yīng)瓶中，加入金屬鈉75.6g(0.243mol)和無水乙醇2.7L的溶液，于室溫下加入上步反應(yīng)(2)和無水苯1.5L，加熱攪拌6h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，用水提取數(shù)次，合并水層。用濃酸調(diào)至pH1，過濾，干燥，得粗品(3)。乙醇重結(jié)晶，得(3)。 mp175~179℃。
二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制備
在反應(yīng)瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加熱攪拌回流20min。反應(yīng)畢，分出有機(jī)層，水層用乙腈提取數(shù)次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，冷卻，析出固體，干燥，得(4)，mp87~91℃。
三、2-(4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制備
在反應(yīng)瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，無水二甲氧基乙烷445ml，冷卻至0℃后，加人硼氫化鈉1.52g(0.04mol)，于0~5℃中攪拌10min，室溫?cái)嚢?.5h。用20%鹽酸酸化，過濾。濾液減壓回收溶劑，將剩余物溶于適量二氯甲烷中，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液回收溶劑，剩余物經(jīng)色譜柱純化，得(5)，mp180℃(dec)。
四、奧拉西坦(1)的合成
在反應(yīng)瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至飽和，放置過夜。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑。將剩余物溶于適量二氯甲烷中，加入活性炭脫色后，過濾，冷卻，將其緩慢加入異丙醚200ml中，析出固體，過濾，干燥，得奧拉西坦(l)，mp161~163℃。
圖1為人工合成奧拉西坦路線圖。