608141-41-9
中文名稱
阿普斯特（Apremilast）
英文名稱
ApreMilast
CAS
608141-41-9
分子式
C22H24N2O7S
MDL 編號
MFCD18782607
分子量
460.51
MOL 文件
608141-41-9.mol
更新日期
2024/11/01 11:28:20
608141-41-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
匹米斯特阿普司特
阿普斯特(APREMILAST)
APREMILAST CC-10004阿普斯特
(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1,3-二酮
英文別名
ApreMilastAppleton West
(S)-Apremilast-d5
Otezla(apremilast)
ApreMilast,CC-10004
(S)-N-(2-(1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)
(S)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
(S)-N-(2-(1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide
Apremilast (S)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
N-[2-[(1S)-1-(3ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]acetamide
所屬類別
生物化工：PDE 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點152-156°C
沸點741.3±60.0 °C(Predicted)
密度1.381
儲存條件Refrigerator
溶解度可溶于氯仿（輕微）、DMSO（輕微）、甲醇（輕微、加熱）
酸度系數(shù)(pKa)14.01±0.20(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至淡黃色
InChIKeyIMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N
SMILESC(NC1=CC=CC2=C1C(=O)N([C@@H](C1=CC=C(OC)C(OCC)=C1)CS(C)(=O)=O)C2=O)(=O)C
CAS 數(shù)據(jù)庫608141-41-9
常見問題列表
概述
阿普斯特( apremilast)由美國Celgene 生物技術(shù)公司開發(fā)，2014年3月21日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于成人活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)的治療。藥品概況
名稱：阿普斯特 別名：N/A，CC-10004英文名：apremilast
商品名：Otezla
中文名稱：S)-2-［1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一?4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮
英文化學(xué)名：(+)-N-［2-［1(S)-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl) ethyl］-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl］acetamide
分子式：C22H24N2O7S
分子量：460.5
CAS號：608141-41-9
原研公司：Celgene 公司
藥理分類：磷酸二酯酶-4（PDE-4）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）雙重抑制劑
適應(yīng)癥：銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎
目前階段：III 期臨床
給藥途徑：口服
圖1-阿普斯特的結(jié)構(gòu)式
銀屑病治療藥物
阿普斯特（apremilast）是由美國Celgene公司研發(fā)的一種口服、選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，商品名稱Otezla，該藥是FDA批準的首個也是唯一一個用于斑塊型銀屑病治療的PDE4抑制劑，用于適合光療和系統(tǒng)療法的中度至重度斑塊型銀屑病（Plaque Psoriasis）成人患者的治療。2014年3月21日，美國FDA批準Otezla (apremilast)用于治療活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)成人患者。大多數(shù)人先出現(xiàn)銀屑病，而后被診斷患有PsA。關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹是PsA的主要體征和癥狀。目前被批準用于PsA的藥物有糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑及白介素-12/白介素-23抑制劑。
Otezla是一種磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，其安全性及有效性基于三項由1493名活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者參與的3期臨床試驗。Otezla治療患者與安慰劑患者相比，其PsA體征及癥狀顯示有改善，apremilast組與安慰劑組的ACR20應(yīng)答率分別為32-41%、18-19%。阿普斯特是一個全新作用機制的口服抗風(fēng)濕藥物，與目前臨床常用的anti-TNF單抗有區(qū)別，EvaluatePharma預(yù)測2018年銷售額為12.19億美元。
Otezla治療患者應(yīng)定期讓衛(wèi)生保健專業(yè)人員監(jiān)測其體重。如果出現(xiàn)無法解釋或臨床上明顯的體重減輕，應(yīng)對體重減輕進行評價，并應(yīng)考慮中止治療。Otezla治療患者與安慰劑患者相比，抑郁癥風(fēng)險有所增加。
在臨床試驗中，Otezla用藥患者最常見的副作用有腹瀉、惡心和頭痛。Otezla由位于新澤西班州Summit的塞爾基因公司生產(chǎn)。
圖1為美國Celgene公司生產(chǎn)的阿普斯特片（商品名稱：Otezla）。
臨床前研究
1、體內(nèi)活性研究首先把正常人的皮膚移植到米色嚴重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠的身上，移植4周后，以銀屑病病人的自然殺傷細胞（NK細胞）來刺激皮膚。注射NK細胞兩周后，把小鼠分為3組，每組7只，分別經(jīng)口服給予阿普司特、環(huán)孢霉素安慰劑。阿普司特組和環(huán)孢素組在組織學(xué)特征上有部分或完全恢復(fù)的比率分別為57.1%、42.9%。結(jié)果表明本藥品能有效地減少表皮厚度，同時能有效降低TNF-α、細胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）和人類白細胞抗原DR（HLA-DR）等炎癥相關(guān)物質(zhì)的濃度，其藥效作用優(yōu)于環(huán)孢素組。
2、藥動學(xué)
患者po阿普司特20 mg/d，觀察29 d的藥動學(xué)參數(shù)。半衰期（t1/2）為 8.2 h，藥時曲線下面積為 1.799μg/mL，血漿藥物達峰時間（tmax）為 2 h，生物利用度為 10.4 L/h，分布容積為 128 L，平均穩(wěn)態(tài)的血漿最大濃度（Cmax）為 0.207 μg/mL（0.450 μmol/L），該濃度下阿普司特能有效抑制約 70%由外周血單核細胞（PBMC）誘導(dǎo)的脂多糖（LPS）所產(chǎn)的THF-α。
臨床評價
與同類藥物相比阿普斯特（商品名稱：Otezla）具有以下優(yōu)勢：1、它可抑制多種促炎癥介質(zhì)（PDE-4、TNF-α、IL-2、干擾素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而發(fā)揮抗炎作用。
2、磷酸二脂酶4（PDE4）選擇性抑制劑，除批準用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎外，2014年9月FDA批準用于光療或全身療法的中重度治療斑塊狀銀屑病患者。是首個也是唯一獲準用于治療斑塊狀銀屑病的PDE4抑制劑。
3、臨床試驗顯示，阿普斯特可減少中重度斑塊狀銀屑病患者的紅斑、增厚和脫屑。
4、臨床試驗證明阿普斯特耐受性好，不良反應(yīng)較小，臨床試驗中Otezla治療組與安慰劑比較，患者顯示PsA體征和癥狀的改善，包括觸痛、關(guān)節(jié)腫脹和身體功能。
5、其他適應(yīng)癥正在做臨床，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強制性脊髓炎、白塞氏病、潰瘍性結(jié)腸炎等。市場潛力較大。 【注冊分類】按照注冊管理方法的要求，原料為3.1類，片劑為3.1。
【劑型及規(guī)格】原料及片劑，10mg，20mg，30mg。
【適應(yīng)癥】適用于為治療有活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成年患者。
本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-08-14）。
阿普斯特相關(guān)專利信息
阿普斯特相關(guān)專利信息：化合物：WO0025777，國內(nèi)無專利。
用途：ZL03811093.8/ZL200610137407.4，2023.03.20。
晶型：CN200880129462.6，2008.03.27。
制備方法
1、以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(1)為原料，在四氫呋喃中與二甲基亞砜(在四氫呋喃中經(jīng)正丁基鋰預(yù)處理)反應(yīng)得到烯胺衍生物(2)，隨后在三氟乙醇溶液中于50 ℃下經(jīng)不對稱氫化還原得到所需的S型胺(3)。向3的甲醇溶液中加入N-乙酰-L-亮氨酸得到對應(yīng)的鹽(4)，最后與苯并呋喃衍生物(5)在乙酸中回流，經(jīng)縮合反應(yīng)得到阿普斯特。5可由3-硝基鄰苯二甲酸經(jīng)硝基還原后，再與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)制得。合成路線如下：
2、以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在六甲基二硅胺基鋰四氫呋喃溶液中生成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的亞胺，再與二甲基砜、正丁基鋰和三氟化硼的乙醚溶液在78℃下反應(yīng)得到 1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮（1）；甲醇為溶劑，化合物1與N-乙酰-L-亮氨酸經(jīng)化學(xué)拆分得到S型異構(gòu)體化合物（2）；化合物2與3-N-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐在醋酸中回流，經(jīng)縮合反應(yīng)得到目標化合物阿普司特
。合成路線如下：
作用機制
本品特異性地以PDE-4為靶點來調(diào)控先天免疫細胞中促炎和抗炎介質(zhì)的表達。在單核細胞核樹突細胞中，來源于Toll樣受體（TLR4）途徑的促炎信號會引起轉(zhuǎn)錄核因子kappa B（NF-κB）的激活以及促炎介質(zhì)的表達，如IL-23、TNF-α 和IFN-g。來源于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）如前列腺素結(jié)合蛋白的信號通過刺激G蛋白α亞基（Gas）來激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），從而產(chǎn)生cAMP。在白細胞如巨噬細胞和樹突細胞中，cAMP會被PDE-4水解成AMP。阿普司特作為 PDE-4 的抑制劑能增加細胞內(nèi)cAMP的水平，從而激活cAMP 依賴性蛋白激酶A（PKA），同時激活環(huán)核苷酸–門控離子通道，PKA的活化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子中cAMP反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合家族的磷酸化，同時激活轉(zhuǎn)錄因子1（ATF-1）。在特定細胞如巨噬細胞中，這些因子如IL-10會結(jié)合到CRE基因啟動子的結(jié)合位點上增加細胞基因的表達，CRE 驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄激活會集合共激活因子如CREB結(jié)合蛋白（CBP）、同源蛋白p300等。從NF-κB集合來的CBP 和p300會抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性降低NF-κB依賴性基因的表達，從而導(dǎo)致IL-23、TNF-α和 IFN-g的降低。炎癥反應(yīng)的應(yīng)答降低會使免疫細胞的炎性浸潤降低，同時減少角質(zhì)形成細胞和滑膜細胞的增殖激活，降低銀屑病的表皮增厚以及關(guān)節(jié)炎中的滑膜損害。安全性
1、抑郁使用本品治療時，發(fā)生抑郁的不良反應(yīng)與其劑量增加有相關(guān)性。因此，有抑郁和/或自殺想法或行為史的患者使用本品前應(yīng)仔細權(quán)衡治療風(fēng)險和獲益。對患者、護理人員和家屬應(yīng)告知需警戒抑郁、自殺想法或其他情緒變化的出現(xiàn)或惡化;如果有此類情況發(fā)生，應(yīng)及時處理并仔細評價是否繼續(xù)使用本品。
2、體重減輕
使用本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測體重，如發(fā)生不能解釋或臨床意義的體重減輕，應(yīng)進行評價，并考慮終止應(yīng)用本品。
3、不良反應(yīng)
常見的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和上腹痛等，絕大多數(shù)屬輕度或中度，大多在4周內(nèi)消失。
生物活性
Apremilast (CC-10004)是一種口服生物有效的PDE4和TNF-α抑制劑，IC50分別為74 nM和77 nM。體外研究
Apremilast抑制PDE4比其他PDE家族的cAMP 或cGMP水解酶更有效。Apremilast作用于多種類型的細胞，具有廣泛的抗炎活性，抑制TNF-α,IL-12和IL-23的產(chǎn)量，及NK和角質(zhì)形成細胞的反應(yīng)。Apremilast抑制IL-8中酵母多糖誘導(dǎo)的PMN產(chǎn)生，IC50為94 nM。Apremilast 抑制fMLF誘導(dǎo)的PMN CD18 和CD11b表達，IC50分別為390 nM 和 74 nM, 且抑制fMLF誘導(dǎo)的PMN與HUVECs 粘連，IC50 為150 nM。Apremilast 抑制角質(zhì)形成細胞TNF-α的產(chǎn)生, 通過測量細胞內(nèi)ATP水平發(fā)現(xiàn)Apremilast對角質(zhì)形成細胞存活力沒有影響。體內(nèi)研究
在有人類微粒體(t1/2>60 min)存在時，Apremilast是穩(wěn)定的。90%蛋白在人體血漿中結(jié)合。口服和靜脈給藥雌性大鼠，顯示Apremilast具有良好的藥代動力學(xué)，低清除力，適中的容積分布，口服生物利用度為64%。Apremilast在體內(nèi)處理LPS誘導(dǎo)的TNF-α抑制大鼠模型，檢測Apremilast抑制TNF-α的能力，測定ED50為0.03 mg/kg。Apremilast處理另一個LPS誘導(dǎo)的中性粒細胞大鼠模型，ED50為0.3 mg/kg 到 0.9 mg/kg。藥物相互作用
1、阿普斯特不是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)1，OAT3，OCT2以及有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1和OATP1B3或乳癌耐藥蛋白(BCＲP)的抑制劑。2、在體外，阿普斯特雖然是一種P-糖蛋白(P-gp)的底物，但在體內(nèi)的生物利用度＞70%，與酮康唑(DDI研究CYP3A和P-gp抑制劑) 未發(fā)現(xiàn)有顯著的相互作用。因此，不會抑制P-gp的全身濃度。
3、阿普斯特(30 mg，qd，po)與口服避孕藥、酮康唑或氨甲蝶呤同時服用，尚未觀察到顯著藥動學(xué)相互作用。
4、CYP 450誘導(dǎo)劑利福平(600 mg，qd，po，共 15 d)與阿普斯特(30 mg，qd，po)同時服用，結(jié)果導(dǎo)致阿普斯特的AUC和Cmax分別降低 72%和 43%。
參考資料
[1] 陳建超編譯. 阿普斯特( apremilast). 中國藥物化學(xué)雜志. 2014. 24（5）.[2] 趙倩, 孫悅, 石玉,等. 磷酸二酯酶-4抑制劑阿普司特[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2014, 29(4): 428-433.
[3] 吳愛萍，張志葉，王莉. 治療銀屑病關(guān)節(jié)炎新藥阿普斯特的藥理作用及臨床評價. 新藥述評與論壇.
中國新藥雜志 2015, 24 (9).
說明：所給資料有限，主要總結(jié)了其制備方法、藥理作用機理及其安全性方面的文獻，為其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用打下基礎(chǔ)。