444731-52-6
中文名稱
帕唑帕尼
英文名稱
Pazopanib
CAS
444731-52-6
分子式
C21H23N7O2S
MDL 編號(hào)
MFCD11616589
分子量
437.52
MOL 文件
444731-52-6.mol
更新日期
2024/10/29 18:14:05
444731-52-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
帕唑帕尼帕唑帕尼堿
帕唑帕尼游離堿
VEGFR抑制劑
帕唑帕尼 25MG
鹽酸帕唑帕尼及中間體
GW786034
VOTRIENT
VOTRIENTPAZOPANIBGW786034 帕唑帕尼
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺
帕唑帕尼 [5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺]
英文別名
VotrientPazopanib
Pazopanib base
Pazopanib, >=99%
Pazopanib(GW786034)
Votrient(pazopanib)
Pazopanib for research
5-[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl)-methyl-amino]-pyrimidin-2-ylamino]-2-methyl-benzenesulfon
5-[[4-[(2,3-DiMethyl-2H-indazol-6-yl)MethylaMino]-2-pyriMidinyl]aMino]-2-Methyl-benzenesulfonaMide
5-[[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl)(methyl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide
所屬類別
原料藥：抗高血壓病藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)285-289°C (dec.)
沸點(diǎn)728.8±70.0 °C(Predicted)
密度1.40
閃點(diǎn)359℃
儲(chǔ)存條件Refrigerator
溶解度可溶于酸水溶液（輕微）、DMSO（輕微、加熱）、甲醇（輕微、加熱）
酸度系數(shù)(pKa)10.19±0.60(Predicted)
形態(tài)黃色粉末
顏色白色至米色
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H360FD-H373-H411
危險(xiǎn)類別碼43-62/63
安全說明36/37/39-28B
海關(guān)編碼29350090
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)444731-52-6(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
產(chǎn)品描述
帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長(zhǎng)所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，通過抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌（一種在腎小管中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的腎癌類型）、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。美國(guó)明尼蘇達(dá)州羅徹斯特市梅奧臨床研究中心臨床研究顯示帕唑帕尼(商品名Votrient)也能有效治甲狀腺癌，能使一半患者的腫瘤體積縮小，較常用藥物更能長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定病情，可以維持相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間的治療效果，是目前為止治療甲狀腺癌應(yīng)答率最高的藥物。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2009年10月19日批準(zhǔn)帕唑帕尼(商品名Votrient)上市，是自2005年以來第六個(gè)獲批治療腎癌的藥物。2009年，大約有49,000名患者被診斷為腎細(xì)胞癌，有11,000名患者死于該病。
2010年6月15日，帕唑帕尼(商品名pazopanib)獲得歐盟有條件批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療及先前接受過細(xì)胞因子治療的患者。一旦歐盟委員會(huì)給予此藥最終上市授權(quán)，葛蘭素史克公司便可擁有帕唑帕尼十年的獨(dú)家銷售權(quán)。
適應(yīng)癥
帕唑帕尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT在內(nèi)的多種受體，其作用機(jī)制與索拉非尼和舒尼替尼十分相似。2009年10月FDA正式批準(zhǔn)帕唑帕尼用于晚期腎癌的一線治療藥物，隨著諾華收購(gòu)葛蘭素史克抗腫瘤藥物部門，現(xiàn)在由諾華負(fù)責(zé)上市銷售。帕唑帕尼適應(yīng)癥：1.FDA批準(zhǔn)用于晚期腎癌患者。
2.FDA批準(zhǔn)用于之前接受化療的晚期軟組織肉瘤（STS）患者。
但對(duì)脂肪性STS或胃間質(zhì)腫瘤療效尚未確定。
治療軟組織肉瘤試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在III期臨床試驗(yàn)（EORTC62072），368例既往蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療治療失敗的轉(zhuǎn)移性的非脂肪性STS患者分別接受帕唑替尼或安慰劑治療，PFS顯著增高，4.6:1.6月。
治療晚期腎透明細(xì)胞癌的療效
為了探討抑制血管生成的分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼治療晚期腎透明細(xì)胞癌的療效。解放軍總院2006年6月至2007年5月參與的帕唑帕尼治療晚期腎透明細(xì)胞癌隨機(jī)臨床藥物試驗(yàn)的門診病例14例，分為帕唑帕尼組（10例）和安慰劑組（4例），分別接受帕唑帕尼800mg／d和安慰劑，持續(xù)治療12周后，根據(jù)服藥前后的CT檢查結(jié)果判定療效。結(jié)果顯示，帕唑帕尼組和安慰劑組患者可測(cè)量病灶的平均縮小比值分別為27．6％、-2．8％（P〈O．05）；帕唑帕尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為100％和25％。結(jié)論證實(shí)分子靶向血管生成抑制藥酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼能夠在短期內(nèi)對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌具有明顯的治療效果且安全性較高。
一項(xiàng)三期臨床研究顯示，與安慰劑相比，帕唑帕尼使腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低54%。總的來看，本品組患者的疾病無進(jìn)展生存期（PFS）存活時(shí)間平均為9.2個(gè)月，安慰劑組為4.2個(gè)月。在先前未接受過治療的患者中，本品組存活時(shí)間平均為11.1個(gè)月，安慰劑組為2.8個(gè)月；在先前接受過細(xì)胞因子治療的患者中，帕唑帕尼組存活時(shí)間平均為7.4個(gè)月，安慰劑組為4.2個(gè)月。
不良反應(yīng)
腹瀉、高血壓、毛發(fā)顏色改變、惡心、食欲不振、嘔吐、疲勞、虛弱、腹痛及頭痛等。引起嚴(yán)重的肝臟問題，因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在患者使用該藥物治療前和治療期間對(duì)患者進(jìn)行血液檢驗(yàn)，監(jiān)測(cè)患者肝功能
對(duì)胎兒有危害，妊娠期應(yīng)禁用此藥。
帕唑帕尼還可導(dǎo)致心律不齊，患者在用藥期間應(yīng)定期做心電圖測(cè)量心率，并定期進(jìn)行血液檢驗(yàn)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，因?yàn)殡娊赓|(zhì)失衡也會(huì)也起心律不齊。
生物活性
Pazopanib (GW786034) 是一種新型多靶點(diǎn)的VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，F(xiàn)GFR，c-Kit 和 c-Fms/CSF1R抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為10 nM，30 nM，47 nM，84 nM，74 nM，140 nM 和 146 nM。Pazopanib 可誘導(dǎo) cathepsin B 的活化和自噬。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
VEGFR1
(Cell-free assay) | 10 nM |
|
VEGFR2
(Cell-free assay) | 30 nM |
|
VEGFR3
(Cell-free assay) | 47 nM |
|
c-Kit
(Cell-free assay) | 74 nM |
|
PDGFR
(Cell-free assay) | 84 nM |
體外研究
Pazopanib有效抑制VEGF誘導(dǎo)的HUVEC 細(xì)胞中VEGFR2磷酸化作用，IC50為8 nM。在所有滑膜肉瘤細(xì)胞系，包括SYO-1和HS-SY-II細(xì)胞中，Pazopanib表現(xiàn)出劑量依賴性生長(zhǎng)抑制作用。SYO-1和HS-SY-II細(xì)胞的增殖在1微克/毫升的Pazopanib下被抑制，在5微克/毫升的Pazopanib下被完全廢止。Pazopanib引起G1期阻滯，并且因此抑制滑膜肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。與載體處理的細(xì)胞相比，Akts，GSK-3β，JNKs，p70 S6 激酶，和mTOR的磷酸化作用在Pazopanib處理的SYO-1細(xì)胞中被抑制。 Pazopanib在20毫克/毫升和22.5毫克/毫升之間表現(xiàn)出逐漸增加的RPE細(xì)胞活性降低。
體內(nèi)研究
與用載體或10毫克/千克Pazopanib處理的小鼠相比，用30毫克/千克或100毫克/千克Pazopanib處理的小鼠，腫瘤負(fù)荷顯著降低。Pazopanib治療具有良好的耐受性，并且每組小鼠的體重差異沒有明顯不同。