182349-12-8
中文名稱(chēng)
富馬酸盧帕他定
英文名稱(chēng)
Rupatadine Fumarate
CAS
182349-12-8
分子式
C26H26ClN3.C4H4O4
分子量
532.03
MOL 文件
182349-12-8.mol
更新日期
2024/11/06 17:55:50
182349-12-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
富馬酸瀘帕他富瑪酸盧帕他定
富馬酸瀘帕他定
富馬酸盧帕他定
富馬酸魯帕他定
8-氯-6,11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5,6]環(huán)庚烷并[1,2-B]
8-氯-6,11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5,6]環(huán)庚烷并[1,2-b]吡啶富馬酸鹽
英文別名
Rupax FuMarateRupafin FuMarate
Pafinur FuMarate
Rinialer FuMarate
Rupatadin Fumarate
RUPATADINE FUMARATE
Alergoliber FuMarate
Rupatadine Fumarate USP/EP/BP
8-chloro-6,11-dihydro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidylidene]-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine fumarate
8-Chloro-6,11-dihydro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridinyl)methyl]-4-piperidinylidene]-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine fumarate
常見(jiàn)問(wèn)題列表
簡(jiǎn)介
富馬酸盧帕他定(FR，Rupatadine Fumarate)化學(xué)名為8-氯-6,11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]-4-哌啶基]-5H-苯并環(huán)庚烷并[1,2-b]吡啶富馬酸鹽。它由西班牙Uriach制藥公司成功研制，于2003年首次在西班牙上市。它是新一代三環(huán)類(lèi)抗組胺類(lèi)藥物，具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的雙重作用。也是目前唯一上市的既具有抗組胺作用又有拮抗PAF活性的強(qiáng)力、高效抗過(guò)敏藥。作用機(jī)制
富馬酸盧帕他定能選擇性阻滯H1受體，對(duì)5-羥色胺、乙酰膽堿、前列腺素F2、白三烯D4 僅有很弱的阻滯作用，尚能與血小板活化因子受體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可抑制致敏細(xì)胞脫顆粒，其優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有心血管毒性和潛在的致心律不齊作用，且無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用。由于其具有作用機(jī)制明確、生物利用度好、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)和良好的安全治療窗，吸引了眾多醫(yī)藥界人士對(duì)其合成方法展開(kāi)改進(jìn)研究。適應(yīng)癥
盧帕他定具有拮抗組胺H1受體和PAF 受體的雙重作用，可在炎癥發(fā)生的不同環(huán)節(jié)抑制變態(tài)反應(yīng)，且服用方便，服用次數(shù)少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，這使其在治療過(guò)敏性炎癥性疾病中處于較優(yōu)勢(shì)的地位。盡管目前盧帕他定的批準(zhǔn)適應(yīng)癥為季節(jié)性和常年性變應(yīng)性鼻炎，但該藥的作用機(jī)制決定了其能松弛支氣管，減輕支氣管和皮膚的敏感性，對(duì)其他過(guò)敏性疾病的治療前景也很廣闊。同時(shí)，盧帕他定的研制成功與上市也為其他更多的雙重或多重抗變態(tài)反應(yīng)藥物提供依據(jù)。
藥代動(dòng)力學(xué)
1. 吸收：富馬酸盧帕他定口服吸收迅速，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間( Tmax)為0.75～1.00 h。10 mg 單次及多次給藥，血藥峰濃度( Cmax) 分別為2.2 和2.0 ng·mL-1。單劑量給藥最佳藥效在給藥后4 h，藥效可持續(xù)24 h。健康志愿者的半衰期約為6 h，范圍4.3～14.3 h。劑量范圍在10～40 mg 時(shí)，血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)的AUC 和Cmax與劑量成比例，隨給藥劑量的增大而增大，但清除率和消除半衰期保持不變，顯示其線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征。
2. 代謝：研究表明，富馬酸盧帕他定在體內(nèi)主要通過(guò)CYP3A4代謝，未發(fā)現(xiàn)CYP3A4 基因多態(tài)性對(duì)代謝產(chǎn)生影響。盧帕他定的生物轉(zhuǎn)化途徑為不同的氧化過(guò)程，即吡啶的甲基基團(tuán)氧化為羧酸，三環(huán)系統(tǒng)上的3，5和6 位羥化，哌啶的氮原子N-脫烷基作用，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合。部分代謝物如地氯雷他定及3-羥基地氯雷他定亦具有抗組胺作用，可能部分參與藥效及延長(zhǎng)藥效時(shí)間過(guò)程。
3. 排泄：富馬酸盧帕他定排泄遵循雙指數(shù)模型，消除半衰期為5.9 h。在一項(xiàng)健康志愿者口服本品(14C-rupatadine，40 mg) 的排泄試驗(yàn)中，7d 后共有34.6% 排泄至尿中，60.9%隨糞便排泄，膽汁排泄是本品消除的最重要的途徑。由于本品存在明顯的首關(guān)效應(yīng)，尿和糞便中的原型活性物質(zhì)濃度很低。
臨床實(shí)驗(yàn)
富馬酸盧帕他定為選擇性組胺H1受體反相激動(dòng)劑和PAF 拮抗劑。在小鼠、大鼠、豚鼠、兔和狗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該藥顯示出很強(qiáng)的抗組胺作用和PAF受體阻斷作用。利用豚鼠的回腸功能驗(yàn)比較了盧帕他定和其他抗組胺藥的活性，結(jié)果表明盧帕他定抗組胺活性較特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羥嗪、苯海拉明更強(qiáng)，與地氯雷他定相當(dāng)。在健康人群中進(jìn)行的單劑量擴(kuò)大試驗(yàn)中，10 mg 盧帕他定可抑制PAF 誘導(dǎo)的紅斑，平均最大抑制率為41%，20 mg 為56%。此外，本品對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒、中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞移動(dòng)以及細(xì)胞因子釋放均具有抑制作用。不良反應(yīng)
臨床研究中，2025 人服用了富馬酸盧帕他定10mg，其中120 人服用了一年以上，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡（9.5%）、頭痛（6.9%）、疲乏（3.2%）。特殊人群用藥
老年：老年患者應(yīng)慎用本品。
兒童：由于氣管安全性和有效性的數(shù)據(jù)，本品不推薦用于12歲以下兒童。
腎或肝功能不全患者：由于沒(méi)有腎或肝功能不全患者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，目前不推薦這些患者使用。
生物活性
Rupatadine Fumarate是一種PAFR和組胺(H1)受體抑制劑，Ki分別為550 nM和102 nM。體外研究
Rupatadine inhibits both platelet-activating factor (PAF) and histamine (H1) effects through its interaction with specific receptors. Rupatadine competitively inhibits histamine-induced guinea pig ileum contraction (pA2 = 9.29 ?0.06) without affecting contraction induced by ACh, serotonin or leukotriene D4(LTD4). It also competitively inhibits PAF-induced platelet aggregation in washed rabbit platelets (WRP) (pA2= 6.68 ± 0.08) and in human platelet-rich plasma (HPRP) (IC50 = 0.68 μM), while not affecting ADP- or arachidonic acid-induced platelet aggregation. In another study, it is reported rupatadine and loratadine shows similar inhibitory effect on histamine and TNF-α release, whereas SR-27417A only exhibits inhibitory effect against TNF-α.體內(nèi)研究
Rupatadine blocks histamine- and PAF-induced effects in vivo, such as hypotension in rats (ID50 = 1.4 and 0.44 mg/kg i.v., respectively) and bronchoconstriction in guinea pigs (ID50 = 113 and 9.6 μg/kg i.v.). Moreover, it potently inhibits PAF-induced mortality in mice (ID50 = 0.31 and 3.0 mg/kg i.v. and p.o., respectively) and endotoxin-induced mortality in mice and rats (ID50 = 1.6 and 0.66 mg/kg i.v.). Rupatadine's duration of action is long, as assessed by the histamine- and PAF-induced increase in vascular permeability test in dogs (42 and 34% inhibition at 26 h after 1 mg/kg p.o.). Rupatadine at a dose of 100 mg/kg p.o. neither modifies spontaneous motor activity nor prolongs barbiturate-sleeping time in mice, which indicates a lack of sedative effects.