179474-81-8
中文名稱
普卡必利
英文名稱
Prucalopride
CAS
179474-81-8
分子式
C18H26ClN3O3
分子量
367.874
MOL 文件
179474-81-8.mol
更新日期
2024/12/17 10:21:12
179474-81-8 結構式
基本信息
中文別名
普卡必利普卡比利
普蘆卡必利
普魯卡必利
普卡必利雜質
普蘆卡必利API
普卡比利 10G
普卡必利, 一種5-HT受體激動劑
普卡必利(新型的腸動力藥) 治療女性便秘
4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]...
英文別名
CS-219Resolor
R093877
R 093877
Prucalopride
Unii-0A09iuw5tp
Prucalopride, >=98%
Prucalopride(R-93877)
Prucalopride USP/EP/BP
Prucalopride, 99%, a 5-HT Receptor agonist
所屬類別
生物化工：5-HT Receptor 激動劑物理化學性質
熔點90.7°
沸點481.4±45.0 °C(Predicted)
密度1.28
儲存條件2-8°C
溶解度DMF: 20 mg/ml; DMF:PBS (pH 7.2) (1:9): 0.1 mg/ml; DMSO: 10 mg/ml; Ethanol: 10 mg/ml
酸度系數(shù)(pKa)13.65±0.20(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
InChIInChI=1S/C18H26ClN3O3/c1-24-9-2-6-22-7-3-12(4-8-22)21-18(23)14-11-15(19)16(20)13-5-10-25-17(13)14/h11-12H,2-10,20H2,1H3,(H,21,23)
InChIKeyZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N
SMILESO1C2=C(C(NC3CCN(CCCOC)CC3)=O)C=C(Cl)C(N)=C2CC1
常見問題列表
概述
普卡必利（R-93877、Resolor、Prucalopride）為苯并呋喃衍生物，化學結構為[4-氨-5-氯-2,3-二羥-N-[1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶-7-苯并呋喃羧基草酰胺單羥基氯化物]，是由比利時Movetis公司開發(fā)的5羥色胺受體拮抗劑，2009年10月在歐盟獲批用于治療慢性便秘。這種腸蠕動藥物是新一代選擇性、高親和力5-HT4 受體激動劑的第一個化合物，它通過對腸道壁的直接作用恢復受損腸道活動能力。普卡必利對嚴重慢性便秘患者療效恒定且安全。最近為了進一步增加它的穩(wěn)定性，將 HCl鹽改為琥珀酸鹽。藥品概況
通用名稱：普必卡利英文名稱：Resolor、Prucalopride
化學名：4-氨基-5-氯-2, 3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺
分子式：C18H26ClN3O3
合成路線
圖為普卡必利合成路線作用機制
普卡必利具有高選擇性及特異性的5-HT4受體激動作用，能刺激大鼠、豚鼠、人的腸蠕動反射，增強結腸收縮，并加速胃排空。Pru較西沙必利更有效，選擇性更高，是西沙必利的500倍。結腸及胃5-HT4受體密度低，選擇性高的藥物將可產(chǎn)生更強的作用。西沙必利還可作用于5-HT3，5-HT2受體，其5-HT3受體激動作用對結腸運動存在潛在的抑制作用，Pru可刺激胃腸功能減低的狗的胃腸運動而西沙必利則不能。另外，普卡必利起效快，而西沙必利在應用幾周后才起效。研究已經(jīng)確認普卡必利是5-HT4受體激動劑，通過激活5-HT4受體而起作用。另外根據(jù)研究，（1）該藥物不影響乙酰膽堿引起的結腸收縮作用，說明它不是M3膽堿能受體拮抗劑，不是膽堿酯酶抑制劑。該藥物也不影響5-HT2A、5-HT3介導的平滑肌收縮，但它的作用卻被5-HT4受體拮抗劑所阻斷；（2）排除了該藥物作用于5-HT1、5-HT2、5-HT7受體的可能性，而是選擇性地作用于5-HT4受體。最新的研究方法也證實，該藥物選擇性地作用于人結腸環(huán)狀平滑肌的5-HT4受體。有學者用 [3H]標記普卡必利后發(fā)現(xiàn)，它與5-HT4L受體有高親和力，與受體的G蛋白耦聯(lián)片段結合，并使細胞內(nèi)cAMP水平升高，后者作為第二信使傳輸信號。
該藥物對結腸環(huán)狀肌的松弛效應是直接作用于平滑肌細胞的5-HT4受體所獲得的，而對結腸縱行肌的收縮效應則是通過作用于膽堿能神經(jīng)上5-HT4受體后,使乙酰膽堿釋放,后者增加平滑肌的收縮幅度。最近的研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可以增加腸蠕動反射,出現(xiàn)口側端收縮，尾側端舒張，它們分別由VIP和SP所介導，而接受黏膜刺激的首先是CGRP神經(jīng)，表明該藥物可以調節(jié)感覺神經(jīng)功能，普卡必利提高直腸感覺功能的事實也證明了這一點。
已有研究發(fā)現(xiàn)，普卡必利并不影響結腸的分泌功能。表明其對動力和感覺功能的影響是目前發(fā)現(xiàn)的兩個主要作用。
藥代動力學
普卡必利選擇性地作用于人結腸環(huán)狀平滑肌的 5-HT4受體，使上胃腸道與結腸蠕動增加，增加排便頻率。同時，該藥物具有很好的生物利用度，口服后很快達血漿高峰濃度，后者與劑量呈相關性,形成 S 形曲線,靜脈給藥 ED50 為 41μg/kg，口服為 26 μg/kg。同時攝入食物不影響本藥的口服生物利用度。普卡必利HCl鹽服用 0.5 mg或5 mg后，2 - 3 h達血漿峰值，分別為( 3.8 ± 0.7 ) μg/L和( 11.1 ± 1.2 ) μg/L，終末半衰期為( 21.7 ± 2.8 ) h，每天2次共6 d的服用方法使其血漿濃度穩(wěn)定在( 6.9 ± 0.3 ) μg/L，60 %以原形由腎臟排泄，5 %左右隨大便排出。琥珀酸鹽1次口服0.5 mg，( 2.4 ± 1.5 ) h達血漿濃度( 0.79 ± 0.14 ) μg/L，終末半衰期為( 25.8 ± 4.2 ) h，( 63.89 ± 9.39 ) %以原形由腎臟排泄,(6.0 ± 2.2) %由腸道排泄。該藥物具有很好的生物利用度,口服后很快達血漿高峰濃度，后者與劑量呈相關性，,形成S形曲線,靜脈給藥ED50為41 μg/kg，口服為26 μg/kg。該藥物對5-HT4受體的親和力較高，PIC50 = 8.5，高于西沙必利的6.8，對5-HT4受體有更高的選擇性。研究還發(fā)現(xiàn)，治療劑量的普卡必利不會引起5-HT4受體脫敏，數(shù)次給藥后并不影響平滑肌對5-HT的收縮反應。該藥物主要集中在腸組織，與血漿水平的比例為12 – 29 : 1，而腦組織水平與血漿比例為0.4 : 1。治療劑量普卡必利不影響催乳激素的釋放。
健康志愿者實驗發(fā)現(xiàn),用藥10 d后，61.2% - 75.2%的藥從尿中排出，14.0% - 20.3%從糞便中排出,占總量75% - 96%。大部分藥物以原型排出,55.1% - 73.8%以原型從尿中排出(放免測定)，3.1% - 8.7%以原型從糞便中排出(放射HPLC測定)。
單次靜脈給藥(0.5 - 4mg•d-1)，藥代動力學參數(shù)(Cmax，AUC0- 24，AUC∞)按線性比例增加。單次或多次(2次•d- 1)給藥，在第3天達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，t1/ 2約為1 d。
Pru吸收率高,生物利用度為80% - 90%。無首過效應。肝細胞色素P-450為主要代謝酶，但離體藥代動力學實驗未發(fā)現(xiàn)Pru經(jīng)細胞色素P-450酶代謝,可見肝藥酶代謝非其主要代謝途徑。肝藥酶抑制劑不影響Pru的血藥濃度。Pru與血漿蛋白結合少,血漿蛋白結合置換對其血藥濃度影響小。
安全性
普卡必利是一種治療慢性便秘的有效藥物，不良反應較少，主要為頭痛、頭暈及腹瀉、腹痛、惡心等一般不良反應，對心臟無明顯影響。通過對正常人或便秘病人的嚴密監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)普卡必利有任何嚴重的副作用,安全性高,耐受性好。服藥期間可能出現(xiàn)短暫或一過性的頭痛、惡心、腹痛、腹瀉。最近長程結果報道，1 mg，每天1次，2年共有142例病人入選，2年中11%病人出現(xiàn)腹瀉，8%病人出現(xiàn)腹痛，6%有惡心，僅2例因藥物副作用而中止治療。另一組不同劑量（每天0.5 mg、1mg、2 mg、4 mg）耐受性研究發(fā)現(xiàn)，4周后，該藥物的療效隨藥物劑量增加而增加，且與安慰劑比較無明顯的副作用。
藥物相互作用
實驗表明: 普卡必利(2 mg•d-1)與華法林(25 mg)合用，其藥代動力學參數(shù)未見明顯改變，與對照組相比，華法林與血漿蛋白結合率分別為99.06%，99.05%，未見明顯改變。合用普魯苯辛或西咪替丁,Pru的藥代動力學參數(shù)亦未見明顯改變。適應癥
普卡必利具有高選擇性及特異性的5-HT4受體激動作用，能刺激大鼠、豚鼠、人的腸蠕動反射，增強結腸收縮，并加速胃排空。在健康志愿者，Pru可縮短上胃腸道和結腸通過時間，對便秘患者，Pru能增加排便頻率并降低糞便硬度，主要用于治療各種便秘及手術后胃腸道蠕動遲緩無力和假性腸梗阻。Pru較西沙必利更有效,選擇性更高，是西沙必利的500倍。參考文獻
1．劉宇等. 普卡必利的合成[J]. 藥學與臨床研究，2011，19(4)：306 – 307.2．侯曉華. 促腸動力劑和普卡必利[J]. 中華內(nèi)科雜志，2000，12，39(12)：860-862.
3．林志斌等．新型腸動力藥普卡必利的作用及應用[J]．中國藥學雜志，2000，11，35(11)：723-725．
4．吳勝等．新型腸動力藥普卡必利治療便秘[J]．浙江中西醫(yī)結合雜志，2014，24(1)：71-72．
5．湯慧君等．普卡必利治療慢性便秘的療效及安全性：Meta分析[J]．解放軍醫(yī)學雜志，2014，39(6)：475-480.