133652-38-7
中文名稱
瑞替普酶
CAS
133652-38-7
常見問題列表
治療心肌梗塞的溶栓藥
組織型纖溶酶原激活物( t-PA) 是目前最有效的溶栓藥物, 具有溶栓作用強 , 再通率高、起效迅速、不良反應小等優(yōu)點，瑞替普酶(reteplase) 是野生組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的重組突變體，非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，含有絞鏈區(qū)2（Kringle2）及人組織型纖溶酶原激活物的酶結合點，含有天然組織型纖溶酶原激活物527個氨基酸中的355個（氨基酸1-3和176-527）。它的生物特性為：(1)保留了t-PA 的強溶栓作用；(2)去除了 t-PA中的 3 個區(qū)，而由于這些區(qū)域的存在，t-PA 很易和肝臟上的受體結合， 使其血漿清除加快，故 t-PA 除首劑推注外,其余部份需持續(xù)靜脈滴注，瑞替普酶去除了這些部份后半衰期延長，可通過靜脈推注直接給藥，使用更方便；(3)t-PA 與血栓結合較緊密，在某血栓處發(fā)揮作用后很難在其他血栓部位再發(fā)揮作用，而瑞替普酶與血栓結合較弱，在一處發(fā)揮作用后可在其他部位再發(fā)揮作用，從而提高了瑞替普酶溶栓活性。與 t-PA 相比，作為第三代溶血栓藥物的瑞替普酶具有很多獨特的優(yōu)勢，如半衰期長、溶栓作用強、副作用小等，是溶血栓的關鍵酶之一，它能夠將血纖維蛋白溶酶原激活成為有活性的血纖維蛋白溶酶進而溶解纖維蛋白，是一種非常有前途的治療心肌梗塞的溶栓新藥，目前國外已用于臨床治療。藥理作用
瑞替普酶，是一種重組纖溶酶原激活藥，由DNA重組工程菌產生，并在體外轉變成活性形式，其主要通過催化內源性纖維蛋白溶酶原轉變?yōu)槔w維蛋白溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，發(fā)揮溶栓作用。本藥可降低心肌梗死后的死亡率，動物實驗顯示，與其他纖溶酶原激活藥相比，本藥具有迅速、完全和持久的溶栓作用。本品靜脈注射給藥后的血清半衰期為13～16 min，在肝臟代謝并經尿排泄。合成方法
瑞替普酶是利用基因工程在大腸桿菌中合成，剛合成的藥物無活性，體外通過肽鏈折疊后被激活，其中一種用于生產瑞替普酶的制備方法為，制備發(fā)酵培養(yǎng)基，主要由KH2PO4、K2HPO4 ·2H2O、(NH4)2SO4、FeSO4·7H2O、CaCl2·2H2O、CoCl2·6H2O、CuSO4·5H2O、MnSO4·H2O、Na2MoO4·2H2O、20%酪蛋白、MgSO4、50mg/ml卡那霉素、葡萄糖、檸檬酸、消泡劑、酵母提取物和H2O組成，按照各組培養(yǎng)液組成要求在蒸餾水中溶解并用氫氧化鈉調節(jié)pH值，最后在發(fā)酵罐中滅菌即得。藥代動力學
健康志愿者： rPA的劑量范圍在0.1125MU-6MU，當劑量增加時，rPA的血漿活性濃度增加，并呈單指數(shù)方式下降；其半衰期為11-16min；較Alteplase長4-7倍；AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關；在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數(shù)方式，較其活性的減低需更長的時間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。在健康受試者，rPA的藥代動力學在不同種族改變似乎不大，其中一項試驗表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動力學參數(shù)無明顯不同。急性心肌梗塞病人：將急性心肌梗塞病人隨機分組。在第一項試驗中，以三種方式分別給藥：1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，iv， 2) 10MU+10MU，間隔30分鐘， iv， 3) 15MU iv。在給予rPA 10MU后，測1)、2)組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度；另外，在給予第二次靜注后，測定血漿濃度增加的平均值。在給予全部劑蛋15MU后(10+5MU及15MU)，測得AUC分別為684及719MU)，健康志愿者的藥代動力學數(shù)據(jù)個體差異不大，且具有合理的線性關系，病人的rPA的活性呈雙指數(shù)下降，平均終末半衰期為1 .63-4.15h，與前述健康志愿者的活性呈單指數(shù)下降不同，這一差別可能是由于病人用藥劑蛋高的結果，在一長期的血漿濃度以及由于肝臟或腎臟功能損傷時，可導致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當于總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。在健康志愿者，盡管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續(xù)時間更長，在第二項研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動力學參數(shù)在15MU組與第一項試驗結果相同，且血漿濃度Cmax和AUC在10MU組與15MU組相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)與第一項試驗中觀察到的一致。
健康志愿者和病人的比較：盡管給予病人的劑童為健康志愿者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑蛋間有一樣的相關性。總之，rPA的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關。
臨床研究
一項標記的開放性研究中，154 例急性心肌梗塞患者在癥狀首次出現(xiàn)的6h 內開始用藥，治療開始后60～90 min進行血管造影，發(fā)現(xiàn)本品10 U 2瓶靜脈注射對恢復冠狀動脈的開放，同154例發(fā)病3h后輸注阿替普酶100 mg者相比更有效。第二項開放性研究中，在癥狀出現(xiàn)后12 h內開始用藥的324例急性心肌梗塞病人中，比較了本品 20 U與90 min輸注15 mg速釋阿替普酶的療效。在發(fā)病60及90 min時使用本品的患者動脈流通完全恢復的較多。在兩項研究中，出血并發(fā)癥發(fā)生率相似。 在6010例病人中進行的雙盲隨機試驗中比較了本品與標準鏈激酶輸注給藥(60 min內靜脈輸注1.5MU)的治療效果，病人均在急性心肌梗塞首次癥狀出現(xiàn)后12 h內接受治療。35 d后的死亡率，本品組為8.9%，鏈激酶組為9.4%。6個月后，本品治療組病人的死亡率為11%，鏈激酶治療組病人為 12.1%。這些差異均無統(tǒng)計學顯著意義。
藥物相互作用
沒有研究討論本藥與其他心臟活性藥物的相互作用。在治療前及治療后使用肝素、維生素K拮抗劑及抗血小板藥(阿司匹林、潘生丁等)可能增加出血的危險。適應癥
1.用于成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗死的溶栓治療，能改善心肌梗死后的心室功能，并能改善早期再灌注，通暢冠狀動脈。 2.用于肺栓塞的溶栓治療。
規(guī)格
注射用瑞替普酶：5MU用法用量
成人靜脈注射，一次10MU，給藥2次，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。本藥應在癥狀發(fā)生后12小時內，盡可能早期使用。發(fā)病后6小時內比發(fā)病后7-12小時之間使用，治療效果更好。藥物過量
沒有rPA過量的經驗。使用rPA時纖維蛋白原水平降低，可以預先監(jiān)測纖維蛋白原的水平。纖維蛋白原及其它凝血成分的減少增加了出血的危險。如有嚴重出血發(fā)生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓藥，必要時輸入新鮮全血或血漿，及抗纖溶藥物。對抗肝素的作用可使用魚精蛋白。有關瑞替普酶的藥理作用、藥代動力學、藥物相互作用、適應癥、不良反應、注意事項等是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-03-22）
不良反應
1. 出血，包括顱內、腹膜后、消化道、泌尿道、呼吸道、穿刺或破損部位出血。顱內出血發(fā)生率為0.8%，其他各類型出血的總發(fā)生率約為21.1%。一旦關鍵部位發(fā)生嚴重出血(顱內、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜注rPA還未進行，應立即停用。發(fā)生中風(包括顱內出血)和其它嚴重出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由于注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細觀察潛在出血部位(動脈穿刺、導管插入等)。 2.可引起再灌注性心律失常。
3.有出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、呼吸困難及低血壓(過敏反應)的報道。
4.罕有引起膽固醇栓塞的報道。
5.部分反應在心肌梗死患者中出現(xiàn)，與使用本藥的因果關系不明，包括心源性休克、竇性心動過緩、室上性心動過速、快速性室性心律、早期復極綜合征、期前收縮、室性心動過速、心室顫動、房室傳導阻滯、肺水腫、心力衰竭、心臟停搏、再發(fā)性心絞痛、復發(fā)性心肌梗死、心臟穿孔、二尖瓣反流、心包滲出、心包炎、急性心臟壓塞、靜脈血栓形成及電機械分離。
禁忌
1. 對本藥過敏者。 2. 出血性腦卒中病史及6個月內的缺血性腦卒中。
3. 有腦血管意外史者。
4. 2個月內曾有顱腦或脊柱手術或外傷者。
5. 顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤患者。
6. 有出血傾向者。
7. 未能控制的嚴重高血壓患者。
注意事項
1. 以下情況慎用：(1)對其他纖溶酶原激活藥過敏者。(2)先前曾行非壓縮性血管穿刺的患者。(3)近10日內接受過大手術者。(4)腦血管疾病患者。(5)近10日內消化道或泌尿道出血者。(6)近10日內外傷者。(7)收縮壓高于24kPa(180mmHg)或舒張壓高于14.7kPa(110mmHg)的高血壓患者。(8)高度可能存在左心血栓(二尖瓣狹窄伴心房顫動)的患者。(9)急性心包炎患者。(10)亞急性細菌性心內膜炎患者。(11)止血功能障礙(包括繼發(fā)于嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙)患者。(12)糖尿病引起的出血性視網膜病變或其他出血性眼病患者。(13)敗血癥性栓塞性靜脈炎或嚴重感染部位存在動靜脈瘺患者。(14)嚴重肝腎功能不全者。 2. 由于纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治療期間，必須仔細觀察所有潛在出血點(包括導管插入部位、穿刺點、切開點及肌注部位)，應盡量避免大血管不可壓迫的穿刺(如頸靜脈或鎖骨下靜脈)。
3. 在用藥期間，如果必須進行動脈穿刺，最好采用上肢末端的血管，穿刺后，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包扎，反復觀察有無滲血。用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動應盡量避免。靜脈穿刺在必須進行時，操作應特別仔細。
4. 一旦發(fā)生嚴重出血(局部無法加壓止血)，必須立即停用抗栓治療。另外，如果出血發(fā)生在第一次靜注后，第二次靜注應該停用。
5. 本藥應在出現(xiàn)癥狀后盡早使用。給藥后應備治療心動過緩、室性興奮性增高的抗心律失常藥物。
6. 孕婦及哺乳期婦女用藥：動物實驗顯示本藥有致流產作用，妊娠期用藥須權衡利弊。FDA對本藥的妊娠安全性分級為C級。本藥可能隨乳汁分泌，哺乳期婦女用藥須權衡利弊。
7. 藥物對兒童的影響：兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。
8. 藥物對老人的影響：70歲以上老人，尤其是收縮壓高于21.3kPa(160mmHg)者，用藥應謹慎。
9. 藥物對檢驗值或診斷的影響：本藥可影響凝血試驗、纖維蛋白溶解活性檢測結果。
10. 用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測是否出現(xiàn)肌酸磷酸激酶(CPK)釋放總量減少、心酶“沖洗現(xiàn)象”(早期CPK峰)。