122647-31-8
122647-31-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
伊布利特化合物 IBUTILIDE
N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羥基丁基]苯基]甲磺酰胺
(±)-N-[4-[4-(乙基庚基胺)-1-羥基丁基]苯基]甲磺酰胺
英文別名
CorvertU-70226E
IBUTIBIDE
IBUTILIDE
Ibutilida
Ibutilidum
Unii-2436vx1U9b
IBUTILIDE USP/EP/BP
122647-32-9 (Fumarate)
Ibutilidum [inn-latin]
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗心律失常藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀富馬酸伊布利特(Ibutilide Fumarate)：C20H36N2O3S?C4H4O4。 [122647-32-9]。從丙酮結(jié)晶，熔點117～119℃。UV最大吸收(95%乙醇)：228，267nm(ε16670，894)。
CAS 數(shù)據(jù)庫122647-31-8
制備方法
方法1
0.044mol化合物(I)溶于二甲基甲酰胺，在5℃和攪拌下加入0.044mol1-羥基苯并三唑和0.044mol二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，然后再加入0.044molN-乙基正庚胺，得到10.77g化合物(Ⅱ)。(Ⅱ)再還原得到伊布利特。常見問題列表
抗心律失常藥物
Ⅲ類抗心律失常藥物是一類非特異性或特異性延遲或阻斷K+外流的藥物，K+通道廣泛分布于心臟、心血管等部位。在眾多種鉀通道中，最重要的是快速激活延遲整流性鉀電流 (Ikr) 通道：其激活、失活都快，是復(fù)極3位相（快速復(fù)極
相）最重要的K+電流。其次是緩慢激活延遲整流鉀電流( Iks) 通道，其激活和失 活慢，而電流強度大，主要在復(fù)極的2、3位相末期開放，Iks通道主要分布在心 外膜心肌細(xì)胞。根據(jù)對不同 K+通道的作用 特點，Ⅲ類抗心律失常藥物分為3個亞型：
1.Ikr 阻滯劑：阻斷Ikr通道，包括索他洛爾、多菲利特和伊布利特。2.兼有Ikr和 Iks 阻滯劑：同時阻滯兩種通道的藥物，包括胺碘酮和替地沙米。
3.Iks阻滯劑：尚無，正在研制中。
伊布利特( Ibutilide ) 化學(xué)名為 (±)-N-[ 4-[ 4- (乙基庚基氨基)-1 -羥丁基] 苯基] 甲磺酰胺，是一種Ⅲ類抗心律失常藥物，但其作用機制與其它的 Ⅲ類抗心律失常藥不同，更與其它類抗心律失常藥作用機制不同。它即是β-腎上腺素受體拮抗劑的同系物，又是一種甲基磺胺類化合物，通過可高度選擇性抑制心肌細(xì)胞快速激活的鉀通道電流( Ikr)，激活緩慢內(nèi)向鈉通道電流( INa) ，促進(jìn)內(nèi)向L型鈣電流( ICa-L)，延長動作電位時程，延長QT間期和有效不應(yīng)期，對房撲房顫有較好的轉(zhuǎn)復(fù)作用，療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)轉(zhuǎn)復(fù)房撲房顫的藥物，尤其對房撲患者更為適用，并且對其他類型的心律失常也被證實有一定的療效 伊布利特臨床應(yīng)用雖可能會出現(xiàn)Tdp等不良反應(yīng)，但其發(fā)生率較低，且發(fā)生時間早，易于用藥過程早期監(jiān)測，并可被預(yù)防和糾正。
伊布利特做為一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，于1995年12月被美國國 家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于90天內(nèi)發(fā)生的持續(xù)性心房顫動和心房撲動的 快速轉(zhuǎn)復(fù)治療，國外15年的臨床應(yīng)用已積累大量的經(jīng)驗。我國生產(chǎn)的伊布利特于2007年獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市。 近年來，對藥物應(yīng)用的安全性問題越來越受到重視，2010年4月 ACC/AHA發(fā)表的“院內(nèi)獲得性尖端扭摶型室性心動過速防治專家共識”則能證實這一趨勢。伊布利特在有效與安全方面的雙重性十分突出，一方面抗心律失常作用的有效性高；另一方面，兼有不良的心臟電生理作用，能引發(fā)一定的TdP。因此，應(yīng)用伊布利特有效治療心律失常的同時，要嚴(yán)防其可能發(fā)生的副反應(yīng)，這是臨床用好此藥的關(guān)鍵，也是臨床的迫切需要。
此藥僅供靜脈注射，主要用于快速轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動（房顫）/心房撲動（房撲），尤其對房撲效果更為顯著。
多非利特
多非利特是一種可供口服及靜脈注射使用的新型Ⅲ類抗心律失常藥物，大 量臨床試驗結(jié)果表明，該藥在轉(zhuǎn)復(fù)新近發(fā)生的心房撲動（房撲）、心房顫動（房顫）方面明顯優(yōu)于其他抗心律失常藥。1999 年美國食品藥品管理局 （FDA）已將其列為治療心房撲動、心房顫動的一線理想藥物。 多非利特是一種結(jié)構(gòu)上類似于抗心律失常藥索他洛爾的甲烷磺胺衍生 物 。 其藥理作用機制是通過抑制快速鉀電流增加動作電位持續(xù)時間（QT間期）而發(fā) 揮Ⅲ類抗心律失常藥物的效應(yīng)。大量臨床研究表明多非利特對于房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率具有較好的療效。對8個靜脈應(yīng)用多非利特的臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析表明，多非利特靜脈應(yīng)用終止房顫的有效率為 28 %，終止房撲的有效率為66 %，從靜脈用藥開始到轉(zhuǎn)律成功的時間為20~50 min。尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TDP）的發(fā)生率為4.2 %，1例患者需電復(fù)律。在對325 例持續(xù)性房顫患者研究中，多非利特口服劑量為 125、250、500μg，bid；以安慰藥作為對照。3d后，多非利特組 32%患者轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律，安慰藥組僅1 例轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律 ( P< 0. 01)。 對未轉(zhuǎn)律的患者采用電復(fù)律，對電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律的患者繼續(xù)隨訪。 6，12 個月時，多非利特組維持竇性節(jié)律的患者分別為 62 %和58%，而安慰藥組分別為 36 %和 25% ( P<0. 01)。TDP的發(fā)生率為0.6%。
多非利特的不良反應(yīng)較小，且耐受性較好。主要不良反應(yīng)為 TDP，總發(fā)生率為 0.3%~10.0 %，并呈劑量依賴性，大部分發(fā)生在用藥后的3d 內(nèi)，靜脈應(yīng)用的發(fā)生率比口服時高。多非利特的其他不良反應(yīng)有頭痛、竇性心動過緩、肌肉痛性痙攣、胸痛和眩暈以及胃腸道反應(yīng)等。
總之，多非利特是一種能夠轉(zhuǎn)復(fù)房撲及房顫的新型純Ⅲ類抗心律失常藥物，其療效優(yōu)于Ⅰ類抗心律失常藥物及索他洛爾，且不良反應(yīng)少 。
作用機制
本品為鉀通道抑制劑，屬 Ⅲ類抗心律失常藥，能明顯延長心肌 APD，增加心房、心室ERP。并有通過加速Na+內(nèi)流而延遲復(fù)極發(fā)揮抗心律失常作用。藥代動力學(xué)
伊布利特的肝臟首過效應(yīng)大，使其生物利用度低，故本藥無口服劑型。吸收及分布：靜脈注射伊布利特的藥代動力學(xué)與劑量呈線性關(guān)系。靜脈給藥后，迅速分布于細(xì)胞外液，伊布利特血漿濃度呈多指數(shù)式快速增加，血漿穩(wěn)態(tài)分布容積為6.6~3. 4 L /m in，分布容量較大（約 11L /kg體重），最低蛋白結(jié)合率為40%。代謝及排泄：在健康志愿者中，伊布利特具有較高的全身血漿清除率（約 29 ml·min-1·kg-1），血漿清除半衰期為 2~12 h，平均6 h。80%的原藥經(jīng)肝臟代謝 , 除一個代謝產(chǎn)物外，其他 7 個代謝產(chǎn)物均無生物活性，使代謝產(chǎn)物基本無藥理作用、無抗心律失常作用。在健康男性的志愿者中，按 0.01 mg/kg的劑量應(yīng)用時，約82%的伊布利特經(jīng)尿液排出（包括注射劑量7%的伊布利特原形藥），18%從糞便排出。主要代謝途徑為庚基側(cè)鏈氧化，5%~10 %的藥物以原形由尿液排泄。肝臟功能受損時藥物清除可能減少，作用時間將延長，應(yīng)用時需延長監(jiān)測時間。
有關(guān)伊布利特的抗心律失常藥物、作用機制、合成路線、用途、藥物相互作用、注意事項等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-04-21）
合成路線
以甲磺酰苯胺為起始原料，在無水AlCl3催化下，與丁二酸酐經(jīng) Friedel-Crafts反應(yīng)制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，然后在N,N-二環(huán)己基 碳二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)催化下與N-乙基庚基胺綜合得酰胺物，再經(jīng)氫化鋰鋁還原得游離堿，經(jīng)丙酮重結(jié)晶得成品，具體反應(yīng)方程式如下：
圖1為伊布利特的合成路線
用途
伊布利特是一種靜脈應(yīng)用的新型Ⅲ類抗心律失常藥，用于心房顫動、撲動。藥物相互作用
為減少藥物致心律失常的不良反應(yīng)，雖然不推薦或盡量減少伊布利特與Ⅰ 類或其他Ⅲ類靜脈抗心律失常 藥物的聯(lián)合應(yīng)用。但有時臨床情況多變和復(fù)雜，靜脈聯(lián)合用藥或口服藥物與其聯(lián)合應(yīng)用有時不可避免。近年來，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù) 提示，伊布利特與Ⅰ類或其他 Ⅲ類抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用，不僅能提高療效，還具有較好的安全性。臨床實踐中，伊布利特與地高辛、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時，對伊布利特的安全性和有效性沒有影響。 1.對房顫伴快速心室 的患者靜脈應(yīng)用艾司洛爾將心室率降至100次/分以下，再應(yīng)用伊布利特治療時能提高轉(zhuǎn)復(fù)成功率，降低復(fù)律后房顫即刻的復(fù)發(fā)率，且發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險低，但增加心動過緩的發(fā)生風(fēng)險 。
2.房撲或房顫患者頓服普羅帕酮后未能成功復(fù)律者，再靜注伊布利特的療效高 于單純 伊布利特治療。應(yīng)注意聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致緩慢性心律失常的發(fā)生。 心 衰患者兩藥合用可增加室性心律失常的發(fā)生，不推薦心衰患者伊布利特與包括普羅帕酮在內(nèi)的Ⅰc 類藥物的聯(lián)合應(yīng)用 。
3.伊布利特用于正在服用胺碘酮治療的房撲或房顫患者同樣安全有效，療效與伊布利特單獨應(yīng)用相似。 如果房撲或房顫患者應(yīng)用伊布利特未能復(fù)律時，再給予胺碘酮每日常規(guī)劑量繼續(xù)嘗試復(fù)律治療也是安全的，心衰患者兩藥的合用尚未充分評估，不推薦二者聯(lián)合應(yīng)用。
4.應(yīng)用伊布利特前、后預(yù)防性靜脈使用硫酸鎂，不僅能有效地提高轉(zhuǎn)復(fù)率，還能減少 QT和Q Tc 間期發(fā)生過度延長，進(jìn)而降低室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險。
注意事項
1.本品使用時，成人<60kg者用0.01mg/kg按上法應(yīng)用； 2.心房顫動終止立即停用；
3.注射完本品后，應(yīng)連續(xù)心電圖監(jiān)測至少4h，或Q-Tc恢復(fù)到基線；
4.出現(xiàn)連續(xù)性或間歇性室性心動過速、Q-T或Q-Tc明顯延長立即停用；對QTc>440 ms者禁用本品；
5.禁止與Ⅰ類及其他Ⅲ類抗心律失常藥合用，以免引起傳導(dǎo)阻滯。
禁忌
1.對本品成分有過敏史者禁用。 2.可誘發(fā)或加重某些室性心律失常，導(dǎo)致潛在致命性后果。
3.Q-Tc間期> 440 ms，血清鉀<4 mmol/L、有多形性室性心動過速史者禁用。
慎用
1.低血鉀（血鉀<3.5 mmol /L）或低血鎂（血鎂< 0.8 mmo/L）； 2.心動過緩（< 55次/分）；
3.近期心功能不全（左室射血分?jǐn)?shù) < 0.35）；
4.左室射血分?jǐn)?shù)<0.40，且正在應(yīng)用Ⅰ類或 Ⅲ類抗心律失常藥物；
5.近 1個月發(fā)生的心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛；
6.嚴(yán)重的肝腎 功能障礙，酶學(xué)超過正常高限值2倍；
7.正在服用延長 QT間期的藥物，如吩噻嗪、 三環(huán)類抗抑郁藥、 四環(huán)類抗抑郁藥和某些抗組胺藥；
8.妊娠、哺乳 期婦女應(yīng)當(dāng)慎用，應(yīng)權(quán)衡臨床獲益和對胎兒的不利影響；
9.18歲以下年輕人應(yīng)用本藥的安全性和有效性尚無報道。
用藥過量
用藥過量可出現(xiàn)異位室性心律增多和單形性室性心動過速。