LOXO-101又名拉羅替尼。傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）2018年終于獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。由 Loxo Oncology 公司和德國(guó)拜耳公司共同研發(fā)的靶向原肌球蛋白激酶( tropomyosin related kinase， TRK) 抗腫瘤藥物L(fēng)OXO-101于 2018年 11 月 26 日獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，劑型為膠囊和口服液，用于治療具有 NTRK 基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，而不需要考慮腫瘤的發(fā)生部位。2017年ASCO大會(huì)LOXO公司的LOXO-101（Larotrectinib）算是大放光彩了一把，LOXO-101的臨床效果著實(shí)吸引了很多人的眼球，因?yàn)檫@家有35個(gè)員工的公司開(kāi)發(fā)出來(lái)了Larotrectinib這個(gè)效果驚人的抗腫瘤藥物。LOXO-101標(biāo)靶TRK基因，對(duì)成人或兒童患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤，包括結(jié)腸、肺、胰腺、甲狀腺、唾液和胃腸癌等17種癌癥有效，總緩解率達(dá)75%?？梢哉f(shuō)LOXO-101就是“靶向藥版PD-1”。

LOXO-101是一款針對(duì)TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向藥物，很多器官的腫瘤都攜帶TRK融合基因突變，而且依賴(lài)這個(gè)突變基因提供生長(zhǎng)信號(hào)，所以LOXO-101對(duì)這些腫瘤都有作用。

WO2010048314報(bào)道了LOXO-101的合成路線: 仲丁基鋰和( - ) -金雀花堿在 -78 ℃ 條件下將 N-Boc-吡咯烷( 1) 對(duì)映選擇性脫除質(zhì)子， 隨后與 ZnCl2 反應(yīng)生成有機(jī)鋅化合物，然后在醋酸鈀和四氟硼酸三正丁基膦存在下與 2-溴-1，4-二氟苯( 2) 發(fā)生 Negishi 偶聯(lián)得到( R) -N-Boc- 2-(2，5-二氟苯基) 吡咯烷(3) ， 繼而用鹽酸水溶液脫保護(hù)基得到( R) - 2-( 2，5-二氟苯基) 吡咯烷( 4) ，4 在N，N-二異丙基乙胺催化下與 5-氯吡唑并［1，5-a］ 嘧啶(5) 縮合得到 6， 之后用 HNO2 硝化得到 7，7 在 Zn 和 NH4 Cl 作用下進(jìn)行硝基還原得到相應(yīng)的胺 (8) ，8 和 ( S) - 3-吡 咯 烷 醇 (9) 在CH2Cl2 中經(jīng) CDI 縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物 LOXO-101。合成路線如下所示。

對(duì)LOXO-101療效的評(píng)估是基于三個(gè)多中心、 開(kāi)放標(biāo)簽、 單組的臨床試驗(yàn)，治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要是測(cè)量總緩解率和緩解時(shí)間。使用高通量測(cè)序 ( NGS ) 或熒光原位雜交( FISH) 確定具有 NTRK 基因融合的患有不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者 55 名，成人患者每天兩次口服LOXO-101 100 mg，兒科患者( 18 歲或更小) 按體表 100 mg•m-2 給藥，最大劑量為 100 mg，每天兩次。臨床數(shù)據(jù)表明LOXO-101對(duì)具有 NTRK 基因融合的不同類(lèi)型實(shí)體瘤患者治療總有效率為 75% ，其中完全緩解率為 22%，部分緩解率為53% ; 73% 的患者緩解時(shí)間在 6 個(gè)月以上，39% 的患者緩解時(shí)間可持續(xù)一年以上。在 2018 年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)議上，Loxo Oncology 公布的LOXO-101治療 TRK 融合癌患者的最新臨床資料中，新報(bào)告的 67 例 TRK 融合患者總緩解率為 81% ， 其中部分緩解率為 63% ，完全緩解率為 17% ，顯示出良好的抗腫瘤活性。LOXO-101最常見(jiàn)的不良反應(yīng)( ≥20% ) 是疲勞、 惡心、 頭暈、 嘔吐、 AST 升高、 咳嗽、 ALT 升高、 便秘和腹瀉。