116539-60-7
中文名稱
度洛西汀
英文名稱
(R)-Duloxetine
CAS
116539-60-7
分子式
C18H19NOS.ClH
分子量
333.881
MOL 文件
116539-60-7.mol
更新日期
2024/10/30 11:28:59
116539-60-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(-)-度洛西汀R-度洛西汀草酸鹽
R-度洛西汀鹽酸鹽
右旋度洛西汀鹽酸鹽
R-(-)-度洛西汀
鹽酸度洛西汀雜質(zhì)VII
度洛西汀雜質(zhì)A(單體)
(R)-(-)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺
英文別名
Ariclaim(r)-duloxetine
(R)-Doluxitine
(-)-Duloxetine
R-DULOXETINE HCL
CYMBALTA
ARICLAIM
R-DULOXETINE Oxalate
(R)-Duloxetine USP/EP/BP
Duloxetine hydrochloride impurity A
Duloxetine hydrochloride impurity VII
所屬類別
原料藥：抗精神病藥常見問題列表
抗抑郁藥
度洛西汀(duloxetine)是2002年上市的第三代抗抑郁藥，臨床使用其鹽酸鹽，商品名Cymbalta(欣百達)。由美國禮來公司(Elililly)研發(fā)上市。度洛西汀是一種新型的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)高度特異性的雙重抑制劑，通過抑制神經(jīng)元突觸對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的再攝取，增加神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而顯著改善抑郁患者的情緒不適癥狀和疼痛性軀體癥狀而產(chǎn)生抗抑郁作用。本信息由Chemicalbook曉楠編輯。
藥理作用
鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是新的選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重作用的抑制劑，具有抗抑郁作用，同時對中樞性疼痛有抑制作用。藥理學特點是能抑制神經(jīng)元突觸前膜對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對多巴胺再攝取的抑制作用較低。鹽酸度洛西汀的適應癥是抑郁癥，它對內(nèi)源性和非內(nèi)源性抑郁、以及抑郁癥伴發(fā)的疼痛癥狀都有效。治療劑量為60mg/d～120mg/d，安全性好，不良反應少，較常見的不良反應有惡心、口干、便秘、食欲低下、疲勞、嗜睡和出汗增多。另一個適應證是糖尿病性神經(jīng)病變所致的疼痛。【商品名】 Cymbalta
【別 名】 LY-264453，LY-248686
【藥效類別】 抗抑郁藥，治療緊張性尿失禁
【CAS】 136434-34-9
【研制單位】 日本Shionogi公司，美國Eli-Lilly公司
度洛西汀是一種選擇性的5-HT與NE再攝取抑制劑(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用的確切機制尚未明確，但認為與其增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺與去甲腎上腺素能功能有關。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-HT與NE再攝取的強抑制劑。對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA 受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。
圖1為度洛西汀分子結(jié)構(gòu)式。
藥代動力學
度洛西汀口服后，半衰期大約為12小時(變化范圍為8～17小時)，在治療范圍之內(nèi)其藥代動力學參數(shù)與劑量成正比，一般服藥3天后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。度洛西汀主要經(jīng)肝臟代謝，涉及兩種P450酶：CYP2D6和CYP1A2。口服度洛西汀后，平均滯后2小時，藥物開始吸收(Tlag)；口服6小時后度洛西汀達到最大血漿濃度(Cmax)，進食不影響Cmax，但是將延遲達峰時間6～10小時，略微降低吸收程度，約10%。晚間一次服藥與晨間一次服藥相比，度洛西汀的吸收滯后3小時，表現(xiàn)清除增加1/3。
表觀分布容積平均為1640升。度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性(大于90%)，主要與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。 目前為評價度洛西汀和其他高蛋白結(jié)合藥物之間是否有藥物相 互作用。肝或腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合。
度洛西汀在人體內(nèi)代謝廣泛，代謝產(chǎn)物多。血漿中的代謝產(chǎn)物包括葡萄糖醛酸結(jié)合的4-羥基度洛西汀、硫酸結(jié)合的5-羥基-6-甲氧基度洛西汀。尿中分離出多種其他代謝產(chǎn)物，有些僅出現(xiàn)在小的消除代謝旁路中。尿液中僅有少量未經(jīng)代謝的鹽酸度洛西汀原型(1%)，大部分(70%)以鹽酸度洛西汀代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排出，大約20%經(jīng)糞便排出。
適應證
用于治療抑郁癥。用法用量
吞服，不要咀嚼和壓碎。推薦起始劑量為40mg/d(40mg一日一次或20mg，一日兩次)至60mg/d(一日一次)，不考慮進食影響。禁忌
1.禁用于已知對度洛西汀或產(chǎn)品中任何非活性成分過敏的患者。2.禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)聯(lián)用，也不可以在MAOIs停藥14天內(nèi)使用本品；根據(jù)度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能開始使用MAOIs。
3.臨床顯示度洛西汀有增加瞳孔散大的風險，因此未經(jīng)控制的閉角型青光眼患者應避免使用度洛西汀。
注意事項
1.肝腎功能不全，會明顯減低度洛西汀的代謝和清除，不建議用于該類患者。2.度洛西汀與酒精交互作用可能會造成肝損傷，通常不建議用于治療酗酒患者。
3.臨床試驗中，度洛西汀與安慰劑相比，收縮壓平均升高2mmHg，舒張壓平均升高0.5mmHg。建議在治療前及治療中定期測量血壓。
藥物相互作用
度洛西汀通過兩種CYP2D6和CYP1A2代謝，中度抑制CYP2D6，但不抑制也不誘導CYP1A2和CYP3A4。與其他主要通過CYP2D6，且治療窗狹窄的藥物(如：TCAs、Ic類抗心律失常藥物、吩噻嗪)時，應謹慎。特殊人群用藥
【孕婦即哺乳期婦女用藥】 妊娠分類C，懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。對于孕婦，應權(quán)衡利弊決定是否服用本品。只有當潛在利益高于風險才可以使用，否則懷孕期及哺乳期內(nèi)不應使用。【兒童用藥】 目前尚缺乏在兒童中的足夠臨床經(jīng)驗。
【老年人用藥】 臨床研究中未觀察到老年人群與年輕人群在安全性和療效方面的顯著差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。
合成方法
度洛西汀的合成路線按照醚化反應所用原料的不同，主要可分為以下兩大類：①以(S)-3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇67為原料；②以(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇72為原料。1. 以2-乙酰噻吩71為原料，在乙醇中與二甲胺鹽酸鹽69和多聚甲醛 70發(fā)生Mannich反應生成3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮68。酮叔胺68經(jīng)硼氫化鈉還原為醇叔胺67的消旋體，接著用(S)-(+)-扁桃酸進行拆分得到(S)-3-N，N- 二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇67。手性醇叔胺67在氫化鈉作用下于二甲亞砜(DMSO)中與1-氟萘進行SNAr氧醚化反應，生成N-甲基度洛西汀65，再與氯甲酸苯酯(或氯甲酸三氯乙酯)反應生成度洛西汀的氨基甲酸酯88，最后不經(jīng)分離直接水解就制得度洛西汀64。這是早期合成度洛西汀的一條最基本、技術(shù)相對成熟的合成路線，也比較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖2為以2-乙酰噻吩為原料合成度洛西汀的路線圖。
2. 以2-乙酰噻吩71為起始原料，在氫化鈉催化下與碳酸二乙酯發(fā)生羰基α-C-酰化反應生成3-氧代-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯75。酮酸酯75在手性催化劑存 在下用甲酸發(fā)生不對稱還原反應生成(S)-3-羥基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯74后與甲胺的甲醇溶液室溫發(fā)生胺解反應制得(S)-N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-丙酰氨73。醇 酰胺73用紅鋁或硼烷(由硼氫化鈉和碘就地產(chǎn)生)將酰胺羰基還原為亞甲基生成(S)-3- N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇72，然后用上述“合成路線一”類似的SNAr氧醚化反應方法，與1-氟萘反應制得度洛西汀64。