105979-17-7
中文名稱
貝尼地平
英文名稱
Benidipine
CAS
105979-17-7
分子式
C28H32ClN3O6
MDL 編號
MFCD00906929
分子量
542.02
MOL 文件
105979-17-7.mol
更新日期
2024/03/13 14:28:40
105979-17-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
貝尼地平(+/-)-(R*)-3-((R*)-1-芐基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯
(R^<*>^,R^<*>^)-(±)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸甲酯(R^<*>^)-1-芐基-3-哌啶基酯
英文別名
BENIDIPINEBENIDIPINE HCL
BENIDIPINE HYDROCHLORIDE
CAPADIPINE
CONIEL
KW-3049
NACADIPINE
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, methyl (3R)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinyl ester, (4R)-rel-
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, methyl 1-(phenylmethyl)-3-piperidinyl ester, (R*,R*)-
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, methyl 1-(phenylmethyl)-3-piperidinyl ester, (R*,R*)-(+-)-
(+/-)-(R*)-3-((R*)-1-Benzyl-3-piperidyl) methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate
(+/-)-(R*)-3-((R*)-1-Benzyl-3-piperidyl) methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate
(R^<*>^,R^<*>^)-(±)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid methyl(R^<*>^)-1-BenzyI-3-piperidylester
(4R)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl 5-[(3R)-1-benzylpiperidin-3-yl] ester
(4R)-2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl 5-[(3R)-1-benzylpiperidin-3-yl] ester
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗心絞痛藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀α-構(gòu)型鹽酸鹽:C28H3l N3O6?HCl。[91599-74-5]。黃色結(jié)晶性粉末,熔點199.4~200.4℃。UV最大吸收(乙醇):238,359nm(ε28000,6680)。25℃的溶解度(%):甲醇6.9,乙醇2.2,水0.19,氯仿0.16,丙酮0.13,乙酸乙酯0.0056,甲苯0.0019,n-戊烷0.00009。pKa 7.34。分配系數(shù)(正辛醇/水):1.23×103(pH=6.4,22℃)。急性毒性LD50小鼠(mg/kg):218口服。
沸點625.2±55.0 °C(Predicted)
密度1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系數(shù)(pKa)pKa 7.34(H2O(long extrapolation)
) (Uncertain)
CAS 數(shù)據(jù)庫105979-17-7(CAS DataBase Reference)
制備方法
方法一
方法1:酰氯法。2.5g(-)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸單甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亞砜,在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反應(yīng),得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-芐基-3-羥基哌啶反應(yīng)2h,酸化后得2.72g(+)-α貝尼地平鹽酸鹽。同樣可得(-)-貝尼地平鹽酸鹽。方法2:常法環(huán)合。把側(cè)鏈做成相應(yīng)的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。
再將(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯,在異丙醇中加熱,環(huán)合生成貝尼地平。
常見問題列表
鈣拮抗劑
原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)是常見的心血管疾病,近20年鈣拮抗劑尤其二氫吡啶類廣泛應(yīng)用于降壓治療,它們的降壓效果確切,耐受良好,起效緩慢,達(dá)峰時間長,不引起神經(jīng)體液系統(tǒng)反射性的興奮,已在高血壓及其相關(guān)疾病得到了廣泛應(yīng)用。長效鈣拮抗劑的安全性已經(jīng)在循證醫(yī)學(xué)中得到證實。 傳統(tǒng)的鈣拮抗劑,主要作用于L型鈣通道,而新型的鈣拮抗劑貝尼地平在臨床常用劑量下,不僅作用于L型鈣通道,對T型和N型鈣通道也有相當(dāng)強的作用。貝尼地平是新型的長效鈣離子拮抗劑,研究表明貝尼地平對血管平滑肌細(xì)胞具有高度的選擇性,具有緩慢且持續(xù)的降壓作用;具有保護(hù)缺血心肌、抑制缺血再灌注后的心肌壞死及細(xì)胞凋亡、抑制心肌細(xì)胞的低氧損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用;并具有獨特的擴張腎臟入球小動脈、出球小動脈作用,在提高腎血流量同時,不增加腎小球囊內(nèi)壓。它具有獨特的“Membrance Approach”作用機制與“3亞型鈣通道阻滯機制”。“Membrance Approach”作用機制表現(xiàn)為血藥濃度與持續(xù)降壓效果之間的相對獨立性;3型鈣通道阻滯作用表現(xiàn)為貝尼地平的多臟器保護(hù)功能。
此外,它被用于治療缺血性心臟病時,其抗氧化和增加一氧化氮產(chǎn)生的作用也同樣受到了關(guān)注事實上,在治療血管痙攣性心絞痛的方面,它比其他鈣拮抗劑發(fā)揮出了更好的預(yù)期效果很多試驗對該藥的降壓效果及用藥安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,它的降壓效果明顯,特別適合用于中國老年人輕中度原發(fā)性高血壓的治療.一些研究還表明,它可以延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展更好地預(yù)防腦血管意外。
貝尼地平是第二代長效二氫吡啶類鈣拮抗劑,于1991年作為抗高血壓藥和抗心絞痛藥獲準(zhǔn)在日本上市,2005年登陸中國。
藥理作用
貝尼地平為Ⅱb類鈣拮抗劑,與細(xì)胞膜鈣通道結(jié)合,抑制鈣離子內(nèi)流,擴張冠狀動脈和外周血管。結(jié)合后顯示持續(xù)藥理作用,與血藥濃度無關(guān),有緩慢而持續(xù)的降壓作用。勞累性心絞痛者口服本品顯示,對運動負(fù)荷引起的缺血性變化具有改善作用。在降壓作用的同時改善腎功能,顯著增加腎血流量。激活內(nèi)皮一氧化氮合成酶和增強其基因表達(dá),增加一氧化氮生成,并通過其抗氧化作用抑制一氧化氮滅活,擴大一氧化氮生物活性,抑制血管重塑,對血管內(nèi)皮起保護(hù)性作用。合成路線
甲基-3-硝基亞芐基乙酰乙酸酯與N-芐基-3-哌啶基3-氨基巴豆 酸酯在異丙醇或甲醇溶劑中回流環(huán)合得到貝尼地平。反應(yīng)方程式如下所示:圖1為貝尼地平的合成路線
尼莫地平
尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。作用于細(xì)胞膜上鈣離子通道,阻滯鈣離子內(nèi)流,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,使其保持正常的生理功能。對腦血管的作用尤為突出,對大腦有抗血管收縮和抗局部缺血的作用,并能抑制和解除各種血管活性物質(zhì) (如去甲腎上腺素、5-羥色胺、前列腺素、過氧化氫、組胺等) 所引起的血管收縮,對直徑小于100μm的小動脈作用最強。能擴張腦血管并使腦血流量增加,使受損和缺血的腦區(qū)比正常腦區(qū)血流量灌注增多,無“竊血”現(xiàn)象。能有效預(yù)防和治療因蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管痙攣和由此引起的腦組織缺血性損傷,改善腦血流量,促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)。對周圍血管也有一定的擴張作用,可降低血壓。另外,本品還可與腦內(nèi)某些特異受體結(jié)合,這些受體主要在海馬和皮質(zhì)的神經(jīng)元等大腦內(nèi)參與學(xué)習(xí)和記憶的區(qū)域,參與調(diào)節(jié)鈣離子流入神經(jīng)細(xì)胞,有抗抑郁、改善意識及記憶功能,對老年性抑郁癥療效較好。促進(jìn)智力作用要比腦復(fù)康和長春胺強。本品口服吸收迅速,口服 45~60分鐘后即達(dá)血藥峰濃度,正常人一次口服60mg,60分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)31μg/L。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%。分布廣泛,以肝、腎濃度較高,血漿、肺和心臟次之,腦脊液中藥物濃度最低。主要在肝臟代謝,以甲基化、氧化、羥化物、與葡萄糖醛酸結(jié)合的方式進(jìn)行,代謝物主要由膽汁排出,少量由腎臟排出,半衰期1.5~2小時。
臨床適用于治療和預(yù)防因蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、腦外傷恢復(fù)期、輕及中度高血壓。
蛛網(wǎng)膜下腔出血,應(yīng)盡早開始靜滴,一次25 mg,速度為 0.5μg/(kg·min),監(jiān)測血壓,以血壓不下降或略有下降為宜;以后改口服,一次 30~60mg,一日3次。急性腦缺血應(yīng)盡早滴藥,用量速度同上,以后改口服。急性腦血管病恢復(fù)期,口服一次30~40mg,一日4次,或每4h服用1次。
不良反應(yīng)
1.少數(shù)有轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-GT升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等肝功能損害的表現(xiàn),如有異常應(yīng)停藥; 2.少數(shù)出現(xiàn)便秘,極少數(shù)出現(xiàn)腹部不適感、惡心、胃灼熱、口渴、也有出現(xiàn)腹瀉、嘔吐者;
3.少數(shù)出現(xiàn)尿素氮升高、肌酐升高,白細(xì)胞數(shù)減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加,心悸、顏面潮紅、潮熱、血壓降低,極少數(shù)出現(xiàn)胸部重壓感、心動過緩、心動過速,也有期外收縮;
4.少數(shù)出現(xiàn)頭痛、頭重、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)、體位性低血壓,極少數(shù)出現(xiàn)嗜睡、麻木感;
5.少數(shù)出現(xiàn)皮疹,極少數(shù)出現(xiàn)瘙癢感,也有發(fā)生光敏癥者。出現(xiàn)皮疹、瘙癢感、光敏癥應(yīng)停藥;
6.少數(shù)出現(xiàn)水腫、肌酸磷酸肌酶升高,極少數(shù)出現(xiàn)耳鳴、手指發(fā)紅發(fā)或熱感、咳嗽、尿頻、乏力感。
藥物相互作用
1. 與其他降壓藥同用,降壓作用增強,可引起血壓過度降低; 2. 可使地高辛血藥濃度上升;
3. 西咪替丁可增強本品的降壓作用;
4. 利福平可降低本品的血藥濃度;
5. 柚子汁抑制本品在肝臟的代謝。
注意事項
1.血壓過低、嚴(yán)重肝功能障礙、高齡患者應(yīng)慎用; 2.停藥時應(yīng)緩慢減量;
3.血壓下降過度時,應(yīng)減量或停藥,并進(jìn)行適當(dāng)處理。
4.定期檢測肝、腎功能及血象;停用本品時應(yīng)逐漸減量。
5.有可能引起血壓過度降低,出現(xiàn)一過性意識消失等,出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)停藥并予以適當(dāng)處置。
6.從事高空作業(yè)、駕駛汽車等具有危險性的機械操作者慎用。
7.進(jìn)行持續(xù)性腹膜透析者,透析排液可呈白濁狀。
藥物過量
過量用藥可引起血壓過度降低。有關(guān)貝尼地平的鈣拮抗劑、藥理作用、合成路線、不良反應(yīng)、藥物相互作用、注意事項等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。(2016-04-05)
用途
用于高血壓和心絞痛的治療。