色瑞替尼（LDK378）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物 克唑替尼耐藥 作用機(jī)制 適應(yīng)癥 合成方法 專利情況

中文名稱:

色瑞替尼（LDK378）

中文同義詞:

色瑞替尼;5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺;LDK378色瑞替尼;色瑞替尼(LDK378);色瑞替尼 別名: LDK 378

英文名稱:

Ceritinib (LDK378)

英文同義詞:

LDK378;5-Chloro-N2-[2-isopropoxy-5-Methyl-4-(4-piperidyl)phenyl]-N4-(2-isopropylsulfonylphenyl)pyriMidine-2,4-diaMine;5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-Methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyriMidine-2,4-diaMine;LDK378/LDK-378;5-Chloro-N4-[2-[(1-Methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-Methyl-2-(1-Methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-2,4-pyriMidinediaMine;ceritinib;LDK378 Ceritinib;Ceritinib (LDK378)

CAS號(hào):

分子式:

C28H36ClN5O3S

分子量:

558.13514

EINECS號(hào):

-0

相關(guān)類別:

細(xì)胞信號(hào)通路抑制劑;原料藥及其中間體;蛋白酪氨酸激酶;抗癌藥;抗癌藥-非小細(xì)胞肺癌;API;原料藥;小分子抑制劑;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;醫(yī)藥原料藥

Mol文件:

1032900-25-6.mol

 

色瑞替尼（LDK378） 性質(zhì)

 

色瑞替尼（LDK378） 用途與合成方法

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物

肺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致癌細(xì)胞的加速生長(zhǎng)。盡管ALK+NSCLC群體的臨床治療已取得顯著進(jìn)展，但病情惡化往往是不可避免的，因此需要更多的治療選擇。
色瑞替尼（LDK378）是由諾華制藥研發(fā)的一種新型的ALK抑制劑（ALKi），商品名Zykadia，曾用代碼LDK378，2014年4月29日獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移對(duì)克唑替尼進(jìn)展或不能耐受的非小細(xì)胞型肺癌（NSCLC）。不管是檢測(cè)酶反應(yīng)，細(xì)胞分析還是克唑替尼（CRZ）耐藥性動(dòng)物模型，結(jié)果都顯示它比CRZ更為有效。2013年9月27日，色瑞替尼因此適應(yīng)癥被授予孤兒藥地位。
早先NEJM報(bào)道，既往接受過(guò)克唑替尼治療的80例患者中，總體有效率為56%。研究人員還觀察到，無(wú)論是否有ALK耐藥突變，ceritinib色瑞替尼都有效。在每日至少接受400mg ceritinib治療的NSCLC患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治療后已有疾病進(jìn)展的患者，無(wú)論是否出現(xiàn)ALK耐藥突變，Ceritinib色瑞替尼高度有效。
無(wú)論從用藥依從性還是現(xiàn)有的有效性結(jié)果來(lái)看，都將對(duì)輝瑞的新明星藥crizotinib產(chǎn)生重大影響。

圖1為色瑞替尼結(jié)構(gòu)式。

克唑替尼耐藥

色瑞替尼（Certinib）這種新型的ALK抑制劑對(duì)晚期患者有高度活性。
克唑替尼耐藥是ALK基因重排陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者治療中的一個(gè)主要問(wèn)題。這種耐藥通常會(huì)發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴(kuò)增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。
為了進(jìn)一步評(píng)估色瑞替尼的安全性和療效，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)劑量遞增的I期試驗(yàn)以及擴(kuò)大研究。共130例ALK基因重組的實(shí)體瘤患者參與，59例進(jìn)行劑量遞增性試驗(yàn)，另71例進(jìn)行擴(kuò)張性試驗(yàn)。色瑞替尼用藥劑量為50mg/天，21天一周期，每6周重復(fù)一次。
試驗(yàn)中有122例非小細(xì)胞肺癌，83例(68%)曾接受過(guò)克唑替尼的治療。色瑞替尼的耐受劑量為750mg/日，量限制性毒性效應(yīng)包括腹瀉，嘔吐，脫水，轉(zhuǎn)氨酶升高及血磷酸鹽過(guò)少。最常見(jiàn)3或4級(jí)毒性反應(yīng)是血清轉(zhuǎn)氨酶水平上升、腹瀉和脂肪酶水平上升。試驗(yàn)中4例間質(zhì)性肺病、1例3級(jí)QT間期延長(zhǎng)。8例(6%)因藥物毒性反應(yīng)中止治療。在750mg/日劑量下，76例（62%）至少接受一次經(jīng)藥物劑量減少的調(diào)節(jié)。總反應(yīng)率為58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反應(yīng)率為59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反應(yīng)率為56%。
研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對(duì)克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月。對(duì)部分患者進(jìn)行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，不論色瑞替尼的耐藥機(jī)制是ALK依賴性還是非ALK依賴性，它都對(duì)大部分患者具有臨床效益。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶點(diǎn)，它有可能作用于一個(gè)未知的但與耐藥性相關(guān)激酶，由此看來(lái)克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。

作用機(jī)制

色瑞替尼（Ceritinib）是一種間變淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)阻斷蛋白促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展，對(duì)表達(dá)EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的細(xì)胞有抑制作用，用于既往應(yīng)用過(guò)克唑替尼的轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC患者，能夠克服克唑替尼耐藥性。與克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1）受體。

適應(yīng)癥

ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
有關(guān)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物色瑞替尼的適應(yīng)癥，克唑替尼耐藥，作用機(jī)制，合成方法，專利情況由Chemicalbook的曉楠編輯。

合成方法

色瑞替尼（Ceritinib）用于經(jīng)克唑替尼（crizotinib）治療后病情惡化或?qū)rizotinib不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性（ALK+）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
色瑞替尼的合成用匯聚法，先合成兩個(gè)分子量接近的片段，然后將兩個(gè)片段拼接而成。個(gè)片段從化合物1開(kāi)始，硝化后用異丙醇經(jīng)SNAr反應(yīng)得到2,2和3經(jīng)Suzuki偶聯(lián)后PtO2催化氫化還原硝基后成鹽得到片段4。另外一個(gè)片段從化合物5開(kāi)始用異丙硫醇同樣經(jīng)SNAr反應(yīng)，再氧化硫醚到砜，后還原硝基得到6,6與7經(jīng)SNAr反應(yīng)得到8。這里順便提一句，7中有三個(gè)氯，如果是SNAr反應(yīng)的話，論反應(yīng)活性4位氯大于2位氯遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于5位氯，這是由SNAr反應(yīng)鄰，對(duì)位需要吸電子基團(tuán)決定的?；衔?就是第二個(gè)片段，與化合物4再經(jīng)SNAr反應(yīng)后經(jīng)過(guò)堿性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反應(yīng)設(shè)計(jì)很有技巧，通常情況二級(jí)脂肪胺的親核性大于苯胺，在化合物4中，二級(jí)胺變成鹽酸鹽，從而大大降低其活性，所以和8反應(yīng)時(shí)，是苯胺反應(yīng)，而不是二級(jí)脂肪胺。

圖2為色瑞替尼合成路線圖。

專利情況

美國(guó)專利號(hào)碼: US7153964，US7893074，US7964592，US8039474，US8039479，US8377921，US8703787。
專利有效期:
2021年2月26日(US7153964)
2026年4月25日(US7893074)
2027年1月13日(US7964592)
2030年6月29日(US8039474,US8039479)
2027年11月20日(US8377921)
2032年4月29日(US8703787)
專利所屬公司：諾華制藥。