來自血紅素加氧酶-1 的膽紅素減弱血管內(nèi)皮活化和功能障礙。

血紅素加氧酶-1 （HO-1） 是血紅素降解的限速酶，最近被認(rèn)為對各種病理生理條件具有保護作用。由于我們在動物模型中證明 HO-1 過表達抑制動脈粥樣硬化形成，我們研究了 HO 調(diào)節(jié)對促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、內(nèi)皮 NO 合酶 （eNOS） 表達和內(nèi)皮依賴性血管松弛反應(yīng)的影響。
方法和結(jié)果：
血紅素精氨酸 （HA） 誘導(dǎo) HO-1 后，血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)物暴露于氧化的低密度脂蛋白 （oxLDL） 或腫瘤壞死因子-α （TNF-α）。HA 預(yù)處理顯著減弱了血管細(xì)胞粘附分子-1 、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生，表明 HO-1 誘導(dǎo)減弱了促炎反應(yīng)。此外，HO-1 過表達還減輕了內(nèi)皮功能障礙，通過暴露于 oxLDL 和 TNF-α 后減弱的 eNOS 表達的恢復(fù)來判斷。重要的是，高脂肪喂養(yǎng)的 LDL 受體敲除小鼠的胸主動脈環(huán)中受損的內(nèi)皮依賴性血管松弛反應(yīng)也得到了改善。這些效果是通過用膽紅素而不是一氧化碳治療來觀察到的。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，HO-1 的抗動脈粥樣硬化特性可能主要通過膽紅素的作用介導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮活化和響應(yīng)促炎應(yīng)激的功能障礙。

膽紅素是一種可能具有生理重要性的抗氧化劑。

方法和結(jié)果：
膽紅素是哺乳動物血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，通常被認(rèn)為是一種需要排泄的潛在細(xì)胞毒性脂溶性廢物。然而，正是在這里，體外微摩爾濃度的膽紅素有效地清除了在均質(zhì)溶液或多層脂質(zhì)體中以化學(xué)方式產(chǎn)生的過氧自由基。隨著氧的實驗濃度從 20%（正常空氣的濃度）降低到 2%（生理相關(guān)濃度），膽紅素的抗氧化活性增加。此外，在 2% 氧下，脂質(zhì)體中的膽紅素比 α-生育酚更能抑制氧化，α-生育酚被認(rèn)為是脂質(zhì)過氧化的最佳抗氧化劑。
結(jié)論：
數(shù)據(jù)支持膽紅素作為生理性、斷鏈抗氧化劑的 “有益 ”作用的觀點。

膽紅素和谷胱甘肽具有互補的抗氧化和細(xì)胞保護作用。

方法和結(jié)果：
谷胱甘肽 （GSH） 和膽紅素是突出的內(nèi)源性抗氧化細(xì)胞保護劑。盡管組織水平比 GSH 低數(shù)千倍，但膽紅素是有效的，因為它的生物合成循環(huán)是由膽綠素還原酶 （BVR） 從膽綠素產(chǎn)生的。當(dāng)膽紅素作為抗氧化劑時，它被氧化成膽綠素，膽綠素立即被 BVR 還原為膽紅素。為什么身體會同時使用這兩種不同的抗氧化系統(tǒng)？
結(jié)論：
我們表明，水溶性 GSH 主要保護水溶性蛋白質(zhì)，而親脂性膽紅素保護脂質(zhì)免受氧化。血紅素加氧酶-2 缺失的小鼠產(chǎn)生膽綠素，其脂質(zhì)含量高于蛋白質(zhì)氧化，而 GSH 耗竭則相反。BVR 的 RNA 干擾消耗比蛋白質(zhì)更能增加脂質(zhì)的氧化。BVR 或 GSH 的耗竭以氧化劑特異性方式增加細(xì)胞死亡。

膽紅素通過抑制 NAD（P）H 氧化酶降低 nos2 表達：對防止大鼠內(nèi)毒素休克的影響。

我們研究了膽紅素的可能有益作用，膽紅素是細(xì)胞保護酶血紅素加氧酶-1 降解血紅素的產(chǎn)物之一，在抵消大腸桿菌內(nèi)毒素介導(dǎo)的毒性中的作用。
方法和結(jié)果：
由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性缺乏而表現(xiàn)出高血漿膽紅素水平的純合子黃疸 Gunn 大鼠和持續(xù)外源性膽紅素給藥的 Sprague-Dawley 大鼠對內(nèi)毒素 （LPS） 誘導(dǎo)的低血壓和死亡更具抵抗力與非高膽紅素血癥大鼠相比。與正常動物相比，高膽紅素血癥大鼠 LPS 刺激的一氧化氮 （NO） 產(chǎn)生顯著降低;這種效應(yīng)與腎、心肌和主動脈組織中誘導(dǎo)型 NO 合酶 （NOS2） 表達的降低有關(guān)。此外，在 LPS 刺激并與膽紅素預(yù)孵育的小鼠巨噬細(xì)胞中，NOS2 蛋白表達和活性降低，其濃度與高膽紅素血癥動物血清中的濃度相似。這種作用繼發(fā)于抑制 NAD（P）H 氧化酶，因為 1） 抑制 NAD（P）H 氧化酶減弱了 LPS 誘導(dǎo)的 NOS2,2） 膽紅素在體內(nèi)和體外降低了 NAD（P）H 氧化酶活性，以及 3） 通過添加 NAD（P）H 逆轉(zhuǎn)了膽紅素對 NOS2 的下調(diào)。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)表明膽紅素可以作為一種有效的試劑，通過涉及繼發(fā)于抑制 NAD（P）H 氧化酶的 NOS2 誘導(dǎo)減少的機制來降低死亡率和抵消內(nèi)毒素引起的低血壓。

膽紅素由血紅素加氧酶-2 激活形成，可保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷。

血紅素加氧酶 （HO） 催化血紅素轉(zhuǎn)化為一氧化碳、鐵和膽綠素，膽綠素立即還原為膽紅素 （BR）。存在兩種 HO 活性同工酶：HO1（一種可誘導(dǎo)的熱休克蛋白）和 HO2（在神經(jīng)元中是組成型且高度集中的）。
方法和結(jié)果：
我們證明了 HO2 形成的 BR 的神經(jīng)保護作用。佛波酯、佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 （PMA） 通過刺激蛋白激酶 C 來防止海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中過氧化氫引起的神經(jīng)毒性。 我們觀察到 HO2 通過蛋白激酶 C 通路磷酸化，HO2 催化活性增強和 BR 在神經(jīng)元培養(yǎng)物中的積累。
結(jié)論：
HO 抑制劑錫原卟啉 IX 和 HO2 基因缺失小鼠培養(yǎng)物可阻止 PMA 的神經(jīng)保護作用。 此外，BR 是一種抗氧化劑，在納摩爾濃度下具有神經(jīng)保護作用。

膽紅素：血管平滑肌細(xì)胞增殖的天然抑制劑。

膽紅素是血紅素加氧酶分解代謝的天然產(chǎn)物，在 1987 年其抗氧化潛力得到認(rèn)可之前，它被認(rèn)為是一種有毒廢物。根據(jù)氧化應(yīng)激是血管增殖反應(yīng)的有效觸發(fā)因素，血紅素加氧酶-1 具有抗動脈粥樣硬化作用，并且現(xiàn)在有幾項研究表明血漿膽紅素水平高正?；虺Ｋ降膫€體動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生率較低，我們假設(shè)膽紅素對預(yù)防球囊損傷后內(nèi)膜增生具有有益作用。
方法和結(jié)果：
我們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，高膽紅素血癥 Gunn 大鼠和用膽綠素（膽紅素的前體）治療的野生型大鼠中球囊損傷誘導(dǎo)的新內(nèi)膜形成較少。在體外，膽紅素和膽綠素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白的磷酸化，抑制 G1 期血清驅(qū)動的平滑肌周期進程。
結(jié)論：
膽紅素和膽綠素可能是血管增生性疾病的潛在治療方法。