色瑞替尼（LDK378）原料藥
非小細胞肺癌（NSCLC）治療藥物 克唑替尼耐藥 作用機制 適應(yīng)癥 合成方法 專利情況
中文名稱:    色瑞替尼（LDK378）
中文同義詞:    色瑞替尼;5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺;LDK378色瑞替尼;色瑞替尼(LDK378)
英文名稱:    LDK378
英文同義詞:    LDK378;5-Chloro-N2-[2-isopropoxy-5-Methyl-4-(4-piperidyl)phenyl]-N4-(2-isopropylsulfonylphenyl)pyriMidine-2,4-diaMine;5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-Methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyriMidine-2,4-diaMine;LDK378/LDK-378;5-Chloro-N4-[2-[(1-Methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-Methyl-2-(1-Methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-2,4-pyriMidinediaMine;ceritinib;LDK378 Ceritinib;Ceritinib (LDK378)
CAS號:    1032900-25-6
分子式:    C28H36ClN5O3S
分子量:    558.13514
相關(guān)類別:    細胞信號通路抑制劑;原料藥及其中間體;蛋白酪氨酸激酶;抗癌藥;抗癌藥-非小細胞肺癌;API;原料藥
Mol文件:    1032900-25-6.mol
克唑替尼耐藥    色瑞替尼（Certinib）這種新型的ALK抑制劑對晚期患者有高度活性。
克唑替尼耐藥是ALK基因重排陽性的非小細胞肺癌患者治療中的一個主要問題。這種耐藥通常會發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰島素樣生長因子1受體。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。
為了進一步評估色瑞替尼的安全性和療效，研究者進行了一項劑量遞增的I期試驗以及擴大研究。共130例ALK基因重組的實體瘤患者參與，59例進行劑量遞增性試驗，另71例進行擴張性試驗。色瑞替尼用藥劑量為50mg/天，21天一周期，每6周重復(fù)一次。
試驗中有122例非小細胞肺癌，83例(68%)曾接受過克唑替尼的治療。色瑞替尼的耐受劑量為750mg/日，量限制性毒性效應(yīng)包括腹瀉，嘔吐，脫水，轉(zhuǎn)氨酶升高及血磷酸鹽過少。最常見3或4級毒性反應(yīng)是血清轉(zhuǎn)氨酶水平上升、腹瀉和脂肪酶水平上升。試驗中4例間質(zhì)性肺病、1例3級QT間期延長。8例(6%)因藥物毒性反應(yīng)中止治療。在750mg/日劑量下，76例（62%）至少接受一次經(jīng)藥物劑量減少的調(diào)節(jié)。總反應(yīng)率為58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反應(yīng)率為59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反應(yīng)率為56%。
研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無進展生存期為6.9個月，而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無進展生存期為10.4個月。對部分患者進行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，不論色瑞替尼的耐藥機制是ALK依賴性還是非ALK依賴性，它都對大部分患者具有臨床效益。這個發(fā)現(xiàn)提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶點，它有可能作用于一個未知的但與耐藥性相關(guān)激酶，由此看來克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。
作用機制    色瑞替尼（Ceritinib）是一種間變淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷蛋白促進癌細胞的發(fā)展，對表達EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的細胞有抑制作用，用于既往應(yīng)用過克唑替尼的轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者，能夠克服克唑替尼耐藥性。與克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰島素樣生長因子1）受體。
適應(yīng)癥    ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。
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合成方法    色瑞替尼（Ceritinib）用于經(jīng)克唑替尼（crizotinib）治療后病情惡化或?qū)rizotinib不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
色瑞替尼的合成用匯聚法，先合成兩個分子量接近的片段，然后將兩個片段拼接而成。個片段從化合物1開始，硝化后用異丙醇經(jīng)SNAr反應(yīng)得到2,2和3經(jīng)Suzuki偶聯(lián)后PtO2催化氫化還原硝基后成鹽得到片段4。另外一個片段從化合物5開始用異丙硫醇同樣經(jīng)SNAr反應(yīng)，再氧化硫醚到砜，后還原硝基得到6,6與7經(jīng)SNAr反應(yīng)得到8。這里順便提一句，7中有三個氯，如果是SNAr反應(yīng)的話，論反應(yīng)活性4位氯大于2位氯遠遠大于5位氯，這是由SNAr反應(yīng)鄰，對位需要吸電子基團決定的?；衔?就是第二個片段，與化合物4再經(jīng)SNAr反應(yīng)后經(jīng)過堿性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反應(yīng)設(shè)計很有技巧，通常情況二級脂肪胺的親核性大于苯胺，在化合物4中，二級胺變成鹽酸鹽，從而大大降低其活性，所以和8反應(yīng)時，是苯胺反應(yīng)，而不是二級脂肪胺。

色瑞替尼服用方法
每次口服750mg,每天一次。

色瑞替尼的不良反應(yīng)：
1.腹瀉和惡心
2.轉(zhuǎn)氨酶升高，嘔吐。
3.腹痛，疲乏，食欲減退和便秘。

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