Celastrol 在肝細(xì)胞癌 bel-7402 細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

Celastrol 是從雷公藤中分離的天然萜類化合物，雷公藤是一種著名的中草藥，在幾種癌細(xì)胞系中具有抗增殖活性。
方法和結(jié)果：
在這里，我們研究了 Celastrol 是否誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌 Bel-7402 細(xì)胞凋亡，并進(jìn)一步探討了潛在的分子機(jī)制。Celastrol 引起 Bel-7402 細(xì)胞的劑量和時(shí)間依賴性生長抑制和凋亡。它通過上調(diào) Bel-7402 細(xì)胞中 Bax 和下調(diào) Bcl-2 來增加細(xì)胞凋亡。此外，Celastrol 誘導(dǎo)細(xì)胞色素 c 的釋放并增加 caspase-3 和 caspase-9 的激活，表明 Celastrol 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與線粒體途徑有關(guān)。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，Celastrol 可誘導(dǎo) Bel-7402 細(xì)胞凋亡，這可能與線粒體介導(dǎo)的途徑激活有關(guān)。

Celastrol 通過啟動(dòng) ROS/Akt/p70S6K 信號(hào)通路并增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子-1α 蛋白合成來刺激腫瘤細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1 活性。

Celastrol 是一種源自中藥植物雷公藤 Hook F.（“神藤雷霆”）的雷公藤，據(jù)報(bào)道具有多種功效，例如抗炎、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和保護(hù)細(xì)胞免受人類神經(jīng)退行性疾病的侵害。但是，作為這些功能基礎(chǔ)的機(jī)制尚未明確定義。
方法和結(jié)果：
在這項(xiàng)研究中，我們首次報(bào)道了 Celastrol 可以以不依賴氧的方式誘導(dǎo) HIF-1α 蛋白在多種癌細(xì)胞系中積累，并且增強(qiáng)的 HIF-1α 蛋白進(jìn)入細(xì)胞核并促進(jìn) HIF-1 靶基因 VEGF 和 Glut-1 的轉(zhuǎn)錄。Celastrol 不影響 HIF-1α 轉(zhuǎn)錄。相反，Celastrol 通過誘導(dǎo) ROS 并激活 Akt/p70S6K 信號(hào)傳導(dǎo)來促進(jìn) HIF-1α 翻譯，從而誘導(dǎo) HIF-1α 蛋白的積累。此外，我們發(fā)現(xiàn) Celastrol 對(duì) Akt 的激活是短暫的。隨著暴露時(shí)間的增加，Celastrol 對(duì) Hsp90 伴侶功能的抑制導(dǎo)致隨后的 Akt 蛋白耗竭，從而導(dǎo)致 Akt 活性的抑制。此外，在 HepG2 細(xì)胞中，HIF-1α 的積累增加了 BNIP3 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)自噬。然而，HIF-1α 和 BNIP3 不影響 Celastrol 的細(xì)胞毒性，因?yàn)?nbsp;Celastrol 殺死癌細(xì)胞的主要機(jī)制是通過刺激 ROS 介導(dǎo)的 JNK 激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，我們的數(shù)據(jù)顯示，Celastrol 誘導(dǎo) HIF-1α 蛋白積累和增強(qiáng) HIF-1α 轉(zhuǎn)錄激活所需的劑量低于其細(xì)胞毒閾值。
結(jié)論：
Celastrol 對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性劑量在 LO2 正常人肝細(xì)胞中未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，這表明 Celastrol 在調(diào)節(jié) HIF-1 信號(hào)傳導(dǎo)和誘導(dǎo)自噬方面的新功能可能用于新的應(yīng)用，例如抗炎和保護(hù)細(xì)胞免受人類神經(jīng)退行性疾病的影響。

Celastrol 抑制惡性瘧原蟲烯酰?；d體蛋白還原酶。

烯酰酰基載體蛋白還原酶 （ENR） 是 II 型脂肪酸生物合成中的關(guān)鍵酶，是針對(duì)肝細(xì)胞期惡性瘧原蟲的藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)有前途的靶標(biāo)。
方法和結(jié)果：
為了鑒定 PfENR 特異性抑制劑，我們將 70 個(gè) FDA 批準(zhǔn)的、生物活性和/或天然產(chǎn)物小分子對(duì)接，這些小分子已知會(huì)抑制全細(xì)胞血期惡性瘧原蟲生長成幾種 PfENR 晶體結(jié)構(gòu)。隨后的體外活性測定從這組化合物中鑒定出一種非競爭性低微摩爾 PfENR 抑制劑 Celastrol。

Celastrol 是一種有效的抗氧化劑和抗炎藥，可作為阿爾茨海默病的可能治療方法。

Celastrol 是一種新型 HSP90 抑制劑，可消耗 Bcr-Abl 并誘導(dǎo)攜帶 T315I 突變的伊馬替尼耐藥慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡。

慢性粒細(xì)胞白血病 （CML） 中的 T315I Bcr-Abl 是引起對(duì)伊馬替尼獲得性耐藥的最臭名昭著的點(diǎn)突變。
方法和結(jié)果：
在本研究中，我們研究了 Celastrol 對(duì)攜帶野生型 Bcr-Abl 或 T315I 突變體的 CML 細(xì)胞的影響。結(jié)果顯示，Celastrol 有效下調(diào) Bcr-Abl 的蛋白水平，并在體外和裸鼠異種移植物中抑制 CML 細(xì)胞的生長，無論 Bcr-Abl 突變狀態(tài)如何。Celastrol 誘導(dǎo)的線粒體依賴性細(xì)胞凋亡。
結(jié)論：
總之，Celastrol 對(duì)攜帶野生型 Bcr-Abl 或 -T315I 突變體的 CML 細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)效活性。

在阿爾茨海默病 （AD） 患者的大腦中，神經(jīng)元變性的跡象伴有小膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎癥和氧化損傷的標(biāo)志物。AD 神經(jīng)元細(xì)胞體內(nèi)存在硝基酪氨酸表明過氧亞硝酸鹽有助于該疾病的發(fā)病機(jī)制。具有抗氧化和抗炎活性的藥物可預(yù)防 AD 中的神經(jīng)元變性。
方法和結(jié)果： Celastrol
是一種植物來源的三萜，具有這些作用。在低納摩爾濃度下，發(fā)現(xiàn) Celastrol 可抑制人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子 TNF-α 和 IL-1β。Celastrol 還降低了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì) II 類 MHC 分子的誘導(dǎo)表達(dá)。在巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，Celastrol 減少誘導(dǎo)但非組成型 NO 產(chǎn)生。Celastrol 抑制大鼠的佐劑關(guān)節(jié)炎，在體內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性。給大鼠服用低劑量的 Celastrol 顯著改善了它們在記憶、學(xué)習(xí)和精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)測試中的表現(xiàn)。
結(jié)論：
Celastrol 有效的抗氧化和抗炎活性，及其對(duì)認(rèn)知功能的影響，提示該藥物可能有助于治療伴有炎癥的神經(jīng)退行性疾病，如 AD。