過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這種核受體的激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病，也被研究為其他代謝疾病的潛在治療方法，包括非酒精性脂肪性肝病。水飛薊素是一種來自水飛薊（水飛薊）種子的濃縮酚類混合物，被廣泛用作治療各種肝臟疾病的支持劑。方法與結(jié)果：本研究考察了水飛薊素及其主要成分的PPARγ活化潛能。異硅薊賓A （3） 以濃度依賴性方式引起 PPARγ 依賴性熒光素酶報(bào)告基因的反式激活。這種作用在與PPARγ拮抗劑T0070907共同處理后可以逆轉(zhuǎn)。在計(jì)算機(jī)對接中，研究表明 3 的結(jié)合模式與無活性水飛薊素成分的結(jié)合模式不同，在受體配體結(jié)合域的入口區(qū)域與 Ser342 有一個(gè)額外的氫鍵。結(jié)論：因此，異硅薊賓 A （3） 已被鑒定為第一種黃酮醇 PPARγ 激動(dòng)劑，表明其作為該核受體的調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了進(jìn)一步研究。
由于癌癥通常采用聯(lián)合療法治療，因此由于藥物相互作用，可能會(huì)產(chǎn)生意想不到的藥理作用。幾種藥物能夠引起藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或細(xì)胞色素 P450 酶的上調(diào)或下調(diào)，尤其是 CYP3A4。誘導(dǎo)CYP3A4可能導(dǎo)致血漿水平降低和抗癌藥物的治療效果。由于孕烷 X 受體 （PXR） 是 CYP3A4 的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，因此 PXR 拮抗劑可能阻止 CYP3A4 誘導(dǎo)。目前，可用的PXR拮抗劑數(shù)量有限。其中一些拮抗劑，如磺胺硫素和香豆素，屬于所謂的補(bǔ)充和替代藥物（CAM）。方法和結(jié)果：因此，目的是確定所選 CAM（β-胡蘿卜素、紫錐菊、大蒜、銀杏葉、人參、葡萄籽、綠茶、奶薊草、鋸棕櫚、纈草、圣約翰草和維生素 B6、B12 和 C）在轉(zhuǎn)錄水平上抑制 PXR 介導(dǎo)的 CYP3A4 誘導(dǎo)的潛力，使用報(bào)告基因測定和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)測定在 LS180 結(jié)腸腺癌細(xì)胞中。此外，還通過計(jì)算分子對接和LanthaScreen時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移（TR-FRET）PXR競爭性結(jié)合試驗(yàn)，探討抑制CAM組分是否與PXR相互作用。結(jié)果表明，水飛薊是PXR介導(dǎo)的CYP3A4誘導(dǎo)的強(qiáng)抑制劑。負(fù)責(zé)這種作用的水飛薊成分被鑒定為水飛薊賓和異鏈薊賓。此外，計(jì)算分子對接揭示了水飛薊賓與異硅薊賓和 PXR 之間的強(qiáng)相互作用，這在 TR-FRET PXR 測定中得到證實(shí)。結(jié)論：總之，水飛薊賓和異硅薊賓可能是設(shè)計(jì)有效的 PXR 拮抗劑以阻止癌癥患者通過 CYP3A4 進(jìn)行藥物相互作用的合適候選藥物。
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王玲