新血管生成在前列腺癌 （PCA） 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的作用已得到充分證實(shí)，但開發(fā)有效且無(wú)毒的血管生成藥理學(xué)抑制劑仍然是一個(gè)未完成的目標(biāo)。在這方面，通過(guò)無(wú)毒植物化學(xué)物質(zhì)靶向異常血管生成可能是針對(duì)PCA的有吸引力的血管預(yù)防策略。方法和結(jié)果：本研究的基本原理是比較四種純非對(duì)映異構(gòu)體黃酮木脂素的抗血管生成潛力，即水飛薊賓 A、水飛薊賓 B、異水飛薊賓 A 和異水薊薊素 B，我們之前確定它們是水飛薊提取物中的生物活性成分。結(jié)果表明，經(jīng)口喂養(yǎng)這些黃酮木脂素（50和100 mg/kg體重）可有效抑制晚期人PCA DU145異種移植物的生長(zhǎng)。免疫組織化學(xué)分析顯示，這些黃酮木脂素抑制腫瘤血管生成生物標(biāo)志物（CD31和巢蛋白）和調(diào)節(jié)血管生成的信號(hào)分子（VEGF，VEGFR1，VEGFR2，phospho-Akt和HIF-1α），而不會(huì)對(duì)荷瘤小鼠正常組織（肝臟，肺和腎臟）的血管計(jì)數(shù)產(chǎn)生不利影響。這些黃酮木脂素還抑制了小鼠背側(cè)主動(dòng)脈離體萌發(fā)的微血管，以及VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、毛細(xì)血管樣管的形成和體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的侵襲性。HUVEC的進(jìn)一步研究表明，這些非對(duì)映異構(gòu)體靶向細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和VEGF誘導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。三維生長(zhǎng)測(cè)定以及共培養(yǎng)侵襲和體外血管生成研究（使用 HUVEC 和 DU145 細(xì)胞）表明非對(duì)映異構(gòu)體對(duì) PCA 和內(nèi)皮細(xì)胞的有效性不同。結(jié)論：總體而言，這些研究闡明了來(lái)自水飛薊的純黃酮木脂素的抗血管生成功效的比較，并表明它們?cè)陬A(yù)防 PCA 血管中的有用性。
識(shí)別和開發(fā)靶向雄激素和雄激素受體 （AR） 信號(hào)傳導(dǎo)的新型無(wú)毒植物化學(xué)物質(zhì)仍然是前列腺癌 （PCA） 控制的優(yōu)先事項(xiàng)。方法和結(jié)果：在本研究中，我們?cè)u(píng)估了使用人 PCA LNCaP（突變 AR）、22Rv1（突變 AR）和 LAPC4（野生型 AR）細(xì)胞的異硅薊賓 B 的抗雄激素功效。異硅薊賓 B （10-90 μM） 處理可降低 LNCaP、22Rv1 和 LAPC4 細(xì)胞中的 AR 和前列腺特異性抗原 （PSA） 水平，但不會(huì)降低非腫瘤性人前列腺上皮 PWR-1E 細(xì)胞中的 AR 和前列腺特異性抗原 （PSA） 水平。異硅苷賓 B 處理還抑制合成雄激素 R1881 誘導(dǎo)的 AR、PSA 表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)的核定位，并導(dǎo)致 G（1） 停滯。在確定 AR 降解的機(jī)制研究中，異硅薊賓 B 導(dǎo)致 Akt（Ser-473 和 Thr-308）和 Mdm2 （Ser-166） 的磷酸化增加，這與 AR 降解有關(guān)，因?yàn)?PI3K 抑制劑 （LY294002） 恢復(fù)的 AR 水平預(yù)處理。此外，激酶死亡的 Akt 的過(guò)表達(dá)在很大程度上逆轉(zhuǎn)了異硅薊賓 B 介導(dǎo)的 AR 降解，表明 Akt 在 AR 降解中起著關(guān)鍵作用?？贵w下拉結(jié)果還表明，異硅薊賓B處理增強(qiáng)了Akt、Mdm2和AR之間的復(fù)合物的形成，促進(jìn)了磷酸化依賴性AR泛素化及其蛋白酶體的降解。結(jié)論：總之，本研究結(jié)果確定了異硅薊賓 B 介導(dǎo)的人 PCA 細(xì)胞中抗癌作用的新機(jī)制。
水飛薊素及其成分之一水飛薊賓對(duì)前列腺癌（PCA）具有很強(qiáng)的功效;然而，水飛薊素（黃酮木脂素的混合物）其他成分的抗癌功效和相關(guān)機(jī)制在很大程度上是未知的。方法和結(jié)果：在這里，我們?cè)u(píng)估了從水飛薊素中分離的兩種純化合物異水薊賓 B 和異水飛薊賓 A 在人前列腺癌 LNCaP 和 22Rv1 細(xì)胞中的抗癌功效。異硅薊賓 B 和異水薊薊賓 A 處理導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞死亡，以及兩種細(xì)胞系中強(qiáng)烈的 G（1） 阻滯和凋亡。在檢查細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子變化的研究中，異硅薊賓 B 和異水薊苷賓 A 導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白（D1、D3、E 和 A）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cdk2、Cdk4 和細(xì)胞分裂周期 25A）的水平降低，但導(dǎo)致 p21、p27 和 p53 水平升高，但在 22Rv1 細(xì)胞中，異硅薊賓 B 導(dǎo)致 p21 蛋白水平降低。異硅薊素 B 和異硅薊苷 A 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡伴隨著聚 （ADP-核糖） 聚合酶、半胱天冬酶-9 和半胱天冬酶-3 裂解的增加以及存活素水平的降低。與LNCaP和22Rv1細(xì)胞相比，異水薊賓B和異水薊薊賓A在非腫瘤性人前列腺上皮PWR-1E細(xì)胞中的抗增殖和細(xì)胞毒性潛力要小得多，表明這些化合物具有轉(zhuǎn)化選擇性作用。結(jié)論：本研究首次發(fā)現(xiàn)從水飛薊素中分離出的兩種非對(duì)映異構(gòu)體異水薊薊賓B和異水飛薊賓A具有通過(guò)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)介導(dǎo)的抗PCA活性。
最近報(bào)道了水飛薊素的抗黑素生成作用，但尚未研究單個(gè)成分的詳細(xì)酪氨酸酶抑制特性。本研究旨在證實(shí)酪氨酸酶抑制及其基于單一代謝物的機(jī)制。方法和結(jié)果：發(fā)現(xiàn)黃酮木脂素是黃酮木脂素，分別由異水薊苷 A （1）、異水薊苷 B （2）、水飛薊苷 （3）、2,3-二氫硅烷基苯胺素 （4）、水飛薊素 A （5）、水飛薊素 B （6） 和水飛薊賓 （7） 組成。 分離的黃酮木脂素 （1-7） 顯著抑制酪氨酸酶的單酚酶 （IC50 = 1.7-7.6 μM） 和二酚酶 （IC50 = 12.1-44.9 μM）。與母體骨骼相比，它們的抑制效果是母體骨骼的 10 倍 （8-10）。使用N-乙?；?l-酪氨酸作為底物的HPLC分析也證明了抑制功能。The predominant formation of Emet·我從滯后時(shí)間的延長(zhǎng)和酶的靜態(tài)活性降低中得到證實(shí)。結(jié)論：各供試化合物均與酪氨酸酶具有顯著的結(jié)合親和力，KSV值分別為0.06-0.27×104 L·mol-1，與IC50s相關(guān)性較好。在動(dòng)力學(xué)研究中，所有黃酮醇素（1-7）都是混合I型（KI<KIS）抑制劑，而它們的母體骨骼（8-10）是競(jìng)爭(zhēng)性骨骼。UPLC-ESI-TOF/MS分析表明，分離出的抑制劑是目標(biāo)植物中含量最高的代謝產(chǎn)物。
水飛薊是一種被廣泛食用的植物，用于一系列所謂的健康益處。水飛薊的主要提取物稱為水飛薊素，這是一種復(fù)雜的混合物，含有許多與結(jié)構(gòu)相關(guān)的黃酮木脂素、類黃酮、紫杉葉素和許多其他成分。大多數(shù)提取物中存在的主要黃酮木脂素是水飛薊賓 A、水飛薊賓 B、異水飛薊賓 A 和異水薊賓 B、水飛薊酸、水飛薊克里斯汀和異水飛薊素。據(jù)報(bào)道，水飛薊素本身在體外抑制CYP2C8活性，但尚未研究單個(gè)黃酮木脂素對(duì)該酶的影響。方法和結(jié)果：為研究水飛薊提取物及其主要黃酮木脂素（水飛薊賓A、水飛薊賓B、異水飛薊賓A和異水薊素B）在相關(guān)濃度下對(duì)CYP2C8活性的影響，采用人肝微粒體（HLM）結(jié)合CYP2C8的酶選擇性底物，在體外研究了水飛薊提取物和黃酮木脂素對(duì)CYP2C8酶活性的影響， 阿莫地喹。使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC/MS-MS）分析代謝物的形成。用引起酶活性抑制50%的濃度（IC50）來(lái)表示抑制程度。異硅薊賓是非對(duì)映異構(gòu)體異鏈薊賓 A 和異硅薊賓 B 的混合物，是最有效的抑制劑，其次是異硅薊賓 B，IC50 值（平均 ± SE）分別為 1.64 ± 0.66 μg/mL 和 2.67 ± 1.18 μg/mL。異水飛薊賓后觀察到的抑制效力的排名順序是水飛薊賓>異水飛薊賓A>水飛薊賓A>水飛薊提取物>和水飛薊賓B。結(jié)論：這些體外結(jié)果表明，異水飛薊賓和異水飛薊賓B對(duì)CYP2C8活性具有潛在的顯著抑制作用。然而，由于大多數(shù)市售制劑中記錄的黃酮木脂素的生物利用度差，因此在補(bǔ)充口服奶薊提取物的人類中不太可能達(dá)到觀察到的 IC50 值。
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王玲