比尼替尼(MEK162)是一種口服和選擇性MEK1/2抑制劑。比尼替尼(MEK162)抑制MEK與集成電路50的 12 nM。
在MCF7細胞中,RSK3或RSK4表達會降低對單獨使用任何PI3K抑制劑治療的反應(yīng)。然而,PI3K抑制與比尼替尼(MEK162)或BI-D1870的組合完全逆轉(zhuǎn)了表達RSK的細胞的耐藥性。[2].比尼替尼(MEK162)阻斷所有HRAS突變細胞系中的基礎(chǔ)ERK磷酸化。RAD001 和 AZD6244/MEK162 的組合比在蛋白質(zhì)印跡上單次使用 RAD6 對 S001 激酶的抑制更強。RAD001和AZD6244 / MEK162的組合也比一次性使用更能阻斷HRAS突變細胞中的細胞生長。比尼替尼(MEK162)與RAD001的協(xié)同作用比AZD6244更強[3].
在兩種動物模型中,用比尼替尼(ARRY-438162)治療以劑量相關(guān)的方式降低疾病嚴重程度。CIA模型中的ARRY-438162在27和50mg / kg時抑制踝關(guān)節(jié)直徑增加1%和3%,而布洛芬具有46%的抑制作用。當與布洛芬聯(lián)合使用時,這兩個劑量分別導(dǎo)致74%和72%的抑制。踝關(guān)節(jié)的顯微鏡檢查顯示,在438162和32mg / kg時,比尼替尼(ARRY-60)顯著抑制病變(炎癥,軟骨損傷,痂形成和骨吸收)1%和3%,而單獨使用布洛芬治療導(dǎo)致17%的抑制,這與對照組沒有顯著差異。當這兩種劑量的比尼替尼(ARRY-438162)與布洛芬聯(lián)合使用時,結(jié)果是54%和77%抑制關(guān)節(jié)破壞。在AIA中,3和10mg / kg的比尼替尼(ARRY-438162)抑制AIA踝關(guān)節(jié)直徑11%和34%,而MTX具有33%的抑制。當與MTX聯(lián)合使用時,3和10mg / kg的比尼替尼(ARRY-438162)導(dǎo)致55%和71%的抑制。踝關(guān)節(jié)炎癥和骨吸收的顯微鏡檢查也顯示,與單獨使用任何一種化合物相比,療效均有所提高[1].當比尼替尼(MEK162)與BEZ235聯(lián)合使用時,觀察到腫瘤生長顯著減少(P = 0.01)。抗腫瘤活性的增加伴隨著磷酸化ERK和磷酸化S6染色的減少。磷酸化-4EBP1染色(mTOR活性的直接靶標)未觀察到顯著變化[2].
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