克唑替尼耐藥色瑞替尼（Certinib）這種新型的ALK抑制劑對晚期患者有高度活性?？诉蛱婺崮退幨茿LK基因重排陽性的非小細(xì)胞肺癌患者治療中的一個主要問題。這種耐藥通常會發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴(kuò)增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰島素樣生長因子1受體。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。為了進(jìn)一步評估色瑞替尼的安全性和療效，研究者進(jìn)行了一項劑量遞增的I期試驗以及擴(kuò)大研究。共130例ALK基因重組的實體瘤患者參與，59例進(jìn)行劑量遞增性試驗，另71例進(jìn)行擴(kuò)張性試驗。色瑞替尼用藥劑量為50mg/天，21天一周期，每6周重復(fù)一次。試驗中有122例非小細(xì)胞肺癌，83例(68%)曾接受過克唑替尼的治療。色瑞替尼的耐受劑量為750mg/日，量限制性毒性效應(yīng)包括腹瀉，嘔吐，脫水，轉(zhuǎn)氨酶升高及血磷酸鹽過少。最常見3或4級毒性反應(yīng)是血清轉(zhuǎn)氨酶水平上升、腹瀉和脂肪酶水平上升。試驗中4例間質(zhì)性肺病、1例3級QT間期延長。8例(6%)因藥物毒性反應(yīng)中止治療。在750mg/日劑量下，76例（62%）至少接受一次經(jīng)藥物劑量減少的調(diào)節(jié)?？偡磻?yīng)率為58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反應(yīng)率為59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反應(yīng)率為56%。研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存期為6.9個月，而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期為10.4個月。對部分患者進(jìn)行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，不論色瑞替尼的耐藥機(jī)制是ALK依賴性還是非ALK依賴性，它都對大部分患者具有臨床效益。這個發(fā)現(xiàn)提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶點，它有可能作用于一個未知的但與耐藥性相關(guān)激酶，由此看來克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。作用機(jī)制色瑞替尼（Ceritinib）是一種間變淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷蛋白促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展，對表達(dá)EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的細(xì)胞有抑制作用，用于既往應(yīng)用過克唑替尼的轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者，能夠克服克唑替尼耐藥性。與克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰島素樣生長因子1）受體。適應(yīng)癥ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。有關(guān)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物色瑞替尼的適應(yīng)癥，克唑替尼耐藥，作用機(jī)制，合成方法，專利情況由Chemicalbook的曉楠編輯。