鹽酸替扎尼定(tizanidine hydrochloride，1)，化學名為5-氯-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺鹽酸鹽，是由瑞士Novartis公司開發(fā)的具有咪唑啉結構的中樞性骨骼肌松弛藥，1988年首次在丹麥和瑞士上市，隨后陸續(xù)在歐洲、美國、日本等20多個國家獲得銷售許可，我國藥品生產企業(yè)已成功開發(fā)出多種規(guī)格的鹽酸替扎尼定片劑（如凱萊通），且國產與進口替扎尼定的人體藥代動力學和相對生物利用度相差無幾。臨床上用于治療中樞性損傷所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病。對緊張性頭痛、三叉神經痛及肌筋膜疼痛綜合征等具有良好效果。也可作為全麻或區(qū)域麻醉輔助藥、術前和術后鎮(zhèn)靜藥、術后鎮(zhèn)痛藥物。本品緩解痙攣狀態(tài)，但不引起肌無力，在治療劑量下不產生心理依賴性，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥。鹽酸替扎尼定是一種咪唑啉間二氮雜環(huán)戊烯衍生物，分子量為290.17。結構與可樂定相似。熔點為280℃。以4-氯-2-硝基苯胺(l)為起始原料, 經水合肼/鐵粉-活性炭還原,與硫氰酸苯醋(3)縮合成環(huán)得5-氯-2,l,3-苯并噻二唑(4), 再經硝化、鐵粉/乙酸還原制得5-氯-4氨基-2,1,3-苯并噻二唑(6),然后在三氯氧磷作用下與N-乙酞基-2-咪唑烷酮(7)縮合,在甲醇作用下醇解后,與鹽酸成鹽即得鹽酸替扎尼定(10)。

圖1為鹽酸替扎尼定的合成路線
4-氯-1，2-苯二胺(2)；5-氯-4硝基-2,l,3-苯并噻二唑（5）；替扎尼定（9）。鹽酸替扎尼定是可樂定的衍生物，與可樂定一樣具有激動α2腎上腺素能受體的作用。α2受體有α2a、α2b 和α2c 三種亞型。α2a受體亞型廣泛分布于大腦，在藍斑、外測臂旁核、腦橋核等處密度最高，起著麻醉和抗交感作用；α2b亞型主要分布于丘腦， 有調節(jié)高血壓作用；α2c亞型主要分布在紋狀體、嗅球、海馬等處，有抗焦慮作用。大腦藍斑核是中樞神經系統(tǒng)的重要的覺醒調節(jié)功能區(qū)，含有腦組織中的最大的去甲腎上腺素細胞群，僅有α2a亞型分布，是α2受體激動劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠效應的主要場所。延髓背側運動神經元復合體、中間外側細胞柱、黑質膠狀體及迷走神經中都有α2受體密集分布，延髓背側運動神經元復合體和迷走神經內α2受體的活性與血壓和心率有關，脊髓背角的α2受體則與鎮(zhèn)痛有關。動物實驗表明，替扎尼定通過激動α2腎上腺受體抑制天冬氨酸和谷氨酸或者P物質的釋放而產生止痛作用。α2受體激動劑與百日咳毒素易感G蛋白產生效應，通過激活第二信使系統(tǒng)抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低細胞內cAMP 的形成，同時激活鉀離子通道引起細胞膜超極化，抑制鈣離子內流，導致神經元的放電和神經遞質釋放的減少。鹽酸替扎尼定口服吸收良好，其絕對口服生物利用度約為40%（變異系數(shù)CV=24%）（鹽酸替扎尼定片說明書。商品名凱萊通，四川科瑞德制藥有限公司）?？诜筮_峰濃度的時間為1.5 h（CV=40%）；食物可使口服該藥后的血藥濃度峰值（Cmax）增加近1/3，使達峰時間縮短近40 min，但是并不影響胃腸道對該藥的總吸收。鹽酸替扎尼定在體內分布廣泛，健康志愿者靜脈給藥達穩(wěn)態(tài)時的Vd為2.4 L/kg（CV=21%）。該藥與血漿蛋白結合率約為30%，且在治療劑量范圍內無明顯濃度依賴性。肝臟對該藥的首過消除作用較大，給藥后約95%的藥物經肝臟代謝，代謝產物無明顯活性。鹽酸替扎尼定血漿消除半衰期（T1/2）約為2.5 h（CV=33%），其代謝產物的T1/2為20~40 h。約20%的鹽酸替扎尼定經腸道排出，60%以上的藥物經腎臟排泄，其中原形排泄物僅為3%。腎功能不良明顯影響該藥排泄；當肌酐清除率＜1.5 L/h 時，腎臟對該藥的排泄速度降低50%以上，使該藥的血漿消除半衰期平均延長達13.6h。于治療因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎，以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病。應用所推薦的低劑量鹽酸替扎尼定片來解除疼痛性肌痙攣時，不良反應極少，包括嗜睡、疲乏、頭昏、口干、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低，通常為輕微而短暫。
應用所推薦的高劑量鹽酸替扎尼定片治療中樞性肌痙攣時，上述不良反應較常見且明顯，主要是嗜睡、口干及頭昏，不過嚴重到需要終止治療者極少。鹽酸替扎尼定使撲熱息痛的達峰時間推遲16 min，而撲熱息痛對鹽酸替扎尼定的藥動學參數(shù)沒有影響。乙醇使鹽酸替扎尼定的曲線下面積增加約20%，使最大峰濃度增加15%，同時鹽酸替扎尼定的不良反應增加，乙醇和鹽酸替扎尼定的中樞神經系統(tǒng)抑制作用有相加作用。4 mg 鹽酸替扎尼定單次或多次給予的回顧性研究表明，與沒有同時服用口服避孕藥的病人相比，同時服用口服避孕藥使鹽酸替扎尼定的清除率下降50%。
替扎尼定與降壓藥合用（包括利尿藥）偶可引起低血壓和心動過緩，如替扎尼定與美托洛爾聯(lián)用可出現(xiàn)頭暈、低血壓和心動過緩，停用美托洛爾后癥狀可改善。鎮(zhèn)靜藥可以提高替扎尼定的鎮(zhèn)靜作用。兒童與孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚不明確。對老年患者，因替扎尼定有降低血壓的作用且主要在腎臟進行排泄，老年患者用藥應慎重。