四嗪這類曾多用于全合成、高能化合物和配位化學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)典分子，在近年來隨著相關(guān)生物正交化學(xué)的發(fā)現(xiàn)，開始作為分子影像和化學(xué)生物學(xué)中重要的探針分子，在多樣化的生物醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮了新的功能。例如，它可作為核醫(yī)學(xué)分子影像探針，進(jìn)行相關(guān)腫瘤靶向性PET、SPECT分子影像；可作為一個(gè)儲(chǔ)存熒光并定向釋放的媒介，提高活體光學(xué)成像的分辨率和檢測靈敏度；也可用于相關(guān)體外分子熒光疾病檢測。另外，四嗪還在闡明蛋白的結(jié)構(gòu)功能、藥物的靶向遞送及新型生物材料的制備等方面有著重要應(yīng)用。
然而，現(xiàn)有的四嗪制備方法通常需要使用加熱等苛刻條件，官能團(tuán)兼容性差；更重要的是需要使用在歐洲、中國等地禁售的高?；瘜W(xué)原料——無水肼。這些局限性都制約了四嗪分子的更為廣泛應(yīng)用。近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院吳昊星課題組于報(bào)道了一種簡便易行的有機(jī)催化制備方法，解決了之前多樣化四嗪化合物難以獲得的難題。
圖1. 四嗪合成的條件篩選（table 1）及推測的有機(jī)催化四嗪合成機(jī)理（Scheme 1）。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
受生物分子與氰基化合物相互作用規(guī)律的啟發(fā)，作者嘗試用類似的溫和作用過程開發(fā)四嗪的新型有機(jī)合成方法。作者發(fā)現(xiàn)包括谷胱甘肽在內(nèi)的一系列硫醇化合物為有機(jī)催化劑，可以在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)物烷基氰的活化從而實(shí)現(xiàn)了對四嗪分子的高效制備（圖1，Table 1）。之后，作者進(jìn)一步對一系列硫醇催化劑的催化能力進(jìn)行了篩選，最終選用價(jià)格低廉且催化效率最高的3-巰基丙酸。作者在此優(yōu)化條件下，研究了對不同氰化物的適應(yīng)性，以較好收率獲得了14個(gè)含各種官能團(tuán)的不對稱四嗪化合物（圖2，Scheme 2）。在克級規(guī)模的制備中，本方法仍能以幾乎不變的產(chǎn)率獲得對應(yīng)得四嗪化合物。這些結(jié)果進(jìn)一步表明硫醇催化的四嗪合成具有條件溫和、底物適應(yīng)性廣的優(yōu)點(diǎn)。
此后，作者以45%收率，在克級規(guī)模制備了能作為霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應(yīng)（HWE）反應(yīng)合成子的四嗪甲基磷酸酯 15。在簡單的條件篩選后，確定了六氟異丙醇鋰（LiHFI）作為HWE反應(yīng)最理想的堿試劑，并在此溫和條件下對偶聯(lián)反應(yīng)難以修飾的脂肪族進(jìn)行了四嗪衍生化。最為重要的是，HWE能夠兼容疊氮、炔、氨基酸類似物等各種生物分子相關(guān)官能團(tuán)，以87-93%的高收率獲得產(chǎn)物（圖2，Scheme 3）。
圖2. 巰基丙酸催化四嗪合成底物拓展（Scheme 2）及化合物15的HWE底物拓展（Scheme 3）。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者相信這一簡單易行并規(guī)模制備多功能性四嗪化合物的合成方法，將推動(dòng)四嗪類生物正交反應(yīng)的廣泛應(yīng)用，有助于四嗪生物正交工具物從實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究發(fā)展為新的臨床醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)材料等應(yīng)用工具。