背景[1-6]
小鼠肝細(xì)胞SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于細(xì)胞膜上的功能性膜蛋白。人體內(nèi)參與藥物跨膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體種類眾多，按底物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方向可分為參與藥物吸收和外排的兩大類轉(zhuǎn)運(yùn)體。介導(dǎo)藥物進(jìn)入細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體可將底物攝取至靶位以發(fā)揮藥效，屬于可溶性載體(solutecarrier，SLC)。肝細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分布于肝血竇側(cè)細(xì)胞膜上，介導(dǎo)肝對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)的攝取，影響藥物在肝組織的濃度，進(jìn)而可能影響藥物的代謝和排泄。
轉(zhuǎn)運(yùn)體家族由可溶性載體(solute carrier，SLC)基因家族編碼，并不涉及ATP-結(jié)合盒式蛋白(ATP-binding cassette，ABC)基因家族，也就是說以上轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)過程不直接需要ATP提供能量。小鼠肝細(xì)胞SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體是轉(zhuǎn)運(yùn)體的一種。肝細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體主要包括4個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic anion transporters，OAT)、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters，OCT)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporter polypeptides，OATP)和鈉離子/?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)。
以上轉(zhuǎn)運(yùn)體家族由可溶性載體(solute carrier，SLC)基因家族編碼，并不涉及ATP-結(jié)合盒式蛋白(ATP-binding cassette，ABC)基因家族，也就是說以上轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)過程不直接需要ATP提供能量。小鼠肝細(xì)胞SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體是轉(zhuǎn)運(yùn)體的一種。
應(yīng)用[7][8]
可用于SLC22A1和SLC21A6遺傳多態(tài)性對(duì)口服降糖藥藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響研究：
目前在大鼠模型上的研究發(fā)現(xiàn)利福平對(duì)Oct1可產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng),因此在人體內(nèi)利福平是否可以通過對(duì)OCT1產(chǎn)生誘導(dǎo)作用影響到其底物二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)過程,以及這種藥物相互作用是否與SLC22A1的基因型顯著相關(guān),還有待于進(jìn)一步研究。
基于以上研究背景,本課題主要進(jìn)行了如下的一系列研究:在大樣本人群中調(diào)查SLC22A1常見遺傳多態(tài)性在中國(guó)健康人群中的分布特征;通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床實(shí)驗(yàn),研究上述SLC22A1常見遺傳多態(tài)性對(duì)二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響;通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床實(shí)驗(yàn),研究連續(xù)劑量利福平對(duì)二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響及其與SLC22A1基因多態(tài)性的相關(guān)性;通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床實(shí)驗(yàn),研究單劑量利福平對(duì)瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響及其與SLC21A6基因多態(tài)性的相關(guān)性。通過進(jìn)行上述研究,可為臨床實(shí)施糖尿病的基因?qū)蛐詡€(gè)體化用藥治療提供指導(dǎo)。
參考文獻(xiàn)
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