背景及概述^[1][2]

乙基麥芽酚氧釩(bis(2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato)oxovanadium(IV)，分子量345.20，分子式(C7H7O3)2OV，外觀深綠色結(jié)晶性粉末。具有良好的水溶性，流動性良好，具有愉悅的麥芽香氣，主要用于食品添加劑。乙基麥芽酚氧釩具有良好的降糖效果，其藥代動力學(xué)指標(biāo)良好、吸收快，表現(xiàn)出較高的生物利用度，2000年已經(jīng)順利完成一期臨床試驗(yàn)。2008年，乙基麥芽酚氧釩進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。對乙基麥芽酚氧釩給藥后空腹血糖、口服糖耐量及糖化血紅蛋白比例等為指標(biāo)的測試表現(xiàn)出良好的類胰島素效應(yīng)。在臨床實(shí)驗(yàn)中，口服各劑量的乙基麥芽酚氧釩均未發(fā)現(xiàn)肝腎毒性，展現(xiàn)出乙基麥芽酚氧釩良好的用藥安全性。

應(yīng)用

以乙基麥芽酚氧釩為原料，將其溶于水，配制成濃度范圍為2-20μg/mL的溶液。采用不同月齡三轉(zhuǎn)基因3×Tg-AD小鼠作為AD模型，通過飲用水給藥，藥物劑量為0.1-100μmol/kg/天釩化合物，給藥時(shí)間范圍為兩個(gè)月。發(fā)現(xiàn)釩化合物能逆轉(zhuǎn)老年AD鼠的tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)，抑制tau相關(guān)通路信號傳導(dǎo)，從而顯示治療AD的療效。

對老年AD小鼠(12月齡)，通過飲水給藥方式，分別給予2mol/kg/天低劑量乙基麥芽酚氧釩和20mol/kg/天高劑量乙基麥芽酚氧釩，給藥時(shí)間為兩個(gè)月，小鼠飼養(yǎng)至14月齡，斷頸處死AD小鼠，解剖后取小鼠左側(cè)半腦進(jìn)行分區(qū)，提取和記憶以及學(xué)習(xí)功能相關(guān)的海馬組織進(jìn)行勻漿，檢測AD相關(guān)蛋白和PI3K/Akt/GSK3β信號通路的蛋白表達(dá)水平，取右側(cè)半腦進(jìn)行多聚甲醛固定和石蠟包埋，切片后使用免疫熒光、免疫組化和神經(jīng)銀染的方法，觀察AD相關(guān)蛋白在腦中的分布以及神經(jīng)纖維纏結(jié)的情況，比較不同給藥劑量組間AD相關(guān)指標(biāo)，確定給藥劑量。

不同濃度乙基麥芽酚氧釩均能夠非常顯著地降低tau蛋白的磷酸化水平，分析其信號通路關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)乙基麥芽酚氧釩能夠顯著地激活磷酸化Akt，抑制GSK3β的活性、升高PP2A的活性。從PI3K/Akt/GSK3β信號通路水平上揭示了乙基麥芽酚氧釩減少磷酸化tau蛋白的分子機(jī)制。另一方面，caspase12是體內(nèi)重要的蛋白水解酶，它和神經(jīng)細(xì)胞凋亡直接相關(guān)。caspase12的減少表明：乙基麥芽酚氧釩具有抗海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，也進(jìn)一步證明乙基麥芽酚氧釩具有保護(hù)神經(jīng)元的作用，而且在較高濃度范圍內(nèi)這種保護(hù)作用更突出。

綜上所述，上述劑量釩化合物對AD小鼠的給藥治療結(jié)果表明：釩化合物能夠阻止AD重要病理特征——神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成或逆轉(zhuǎn)AD病理過程，同時(shí)釩化合物也能抵御神經(jīng)細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。通過阻止AD病理過程的形成和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，釩化合物發(fā)揮抗AD的作用。

主要參考資料

[1] CN201510344531.7 釩化合物的應(yīng)用