背景及概述[1-2]
潑尼松（分子式C22H30O5），化學(xué)名為16b甲基-17a，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮，是第二代甾體糖皮質(zhì)激素藥物。在臨床上主要用于原發(fā)及繼發(fā)性腎上皮質(zhì)功能減退、腦水腫、風(fēng)濕病、急性支氣管炎、皮膚病、紅斑狼瘡、腫瘤化療引起的惡心、嘔吐等許多疾病的治療，副作用低，效果好，市場(chǎng)前景廣闊。甲基潑尼松的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，是以薯蕷植物中提取的薯蕷皂素，經(jīng)六步化學(xué)反應(yīng)，加兩步微生物發(fā)酵獲得的重要激素藥物中間體—霉菌脫氫物（簡稱霉脫）為原料，經(jīng)11位氧化、20位縮酮保護(hù)、16，17位格氏化、脫保護(hù)、等四步反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體P4，P4經(jīng)上碘、置換、水解等三步反應(yīng)制得甲基潑尼松，。其合成路線長，合成總收率低，而且其中薯蕷皂素的提取及其多步合成化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生廢水多，且不易處理，易污染環(huán)境。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，人工種植的薯蕷植物因人工、化肥等種植成本的日益上升，導(dǎo)致皂素、霉脫的生產(chǎn)成本成倍增長，致使甲基潑尼松生產(chǎn)成本與市場(chǎng)價(jià)格大幅增長，對(duì)甲基潑尼松藥物的全球市場(chǎng)產(chǎn)生了重大影響。本公司申請(qǐng)的CN201610952306.6甲基潑尼松的制備方法，提出了一種以16（17）a-環(huán)氧潑尼松為原料，經(jīng)20位縮酮化合成縮酮物，21位硅醚化合成硅醚物，16，17位格氏化，酸水解脫保護(hù)四步反應(yīng)合成甲基潑尼松的方法，其中格氏反應(yīng)與酸水解反應(yīng)，工藝操作可一鍋煮，大幅提高了合成總收率，大大降低其生產(chǎn)成本，避免了甲基潑尼松傳統(tǒng)生產(chǎn)方法中合成路線長，生產(chǎn)原料貴，污水處理量大，工藝操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高等諸多缺陷。但該法生產(chǎn)的起始原料16（17）a-環(huán)氧潑尼松市場(chǎng)上買不到，若單獨(dú)合成，不僅合成中使用吡啶、三氯氧磷等脫水試劑會(huì)增加污水處理難度，而且要單獨(dú)增加許多設(shè)備投資，造成起始原料的生產(chǎn)成本較高，價(jià)格貴。
藥理作用[3]
潑尼松為人工合成糖皮質(zhì)激素類藥物，具有較強(qiáng)抗炎、抗過敏等作用，為臨床最常用的激素類藥物，副作用較少。促進(jìn)蛋白質(zhì)分解轉(zhuǎn)變?yōu)樘?，減少葡萄糖的利用，使血糖和肝糖原增加；鈉潴留及促進(jìn)鉀排泄作用小。在體內(nèi)需經(jīng)肝臟將11位酮基還原為11位羥基，轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后發(fā)揮藥理作用。其生物T1/2約為60分鐘，血漿蛋白結(jié)合率為70%，血漿T1/2為2～3小時(shí)，游離和結(jié)合型代謝產(chǎn)物均隨尿中排出，部分以原形排出，小部分可經(jīng)乳汁排出。
適應(yīng)證[3]
①各種急性的細(xì)菌感染和明顯中毒癥狀及休克；②自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡；③嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性疾?。虎苣I上腺皮質(zhì)功能不全；⑤器官移植的排斥作用；⑥白血病、惡性淋巴瘤等；⑦某些嚴(yán)重的皮膚病，如各類天皰瘡、嚴(yán)重多形紅斑、剝脫性皮炎、帶狀皰疹；⑧口腔疾病如藥物過敏性口炎、糜爛型扁平苔癬、白塞綜合征、嚴(yán)重腺周口瘡。
不良反應(yīng)[3]
長期大量使用可引起：①有皮質(zhì)醇增多癥現(xiàn)象；②加重或并發(fā)感染；③加重或誘導(dǎo)消化道潰瘍；④引起精神癥狀；⑤血糖血壓升高；⑥骨質(zhì)增生；⑦腎上腺皮質(zhì)功能不全等。
注意事項(xiàng)[3]
①本品需經(jīng)肝代謝活化為氫化潑尼松后才能顯效，故嚴(yán)重肝功能不良者不宜使用；②長程療法產(chǎn)生療效后不能突然停藥，應(yīng)逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月；③外科病人盡量不用，以免影響傷口愈合；④消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、精神病、高癥高血壓及水痘患者忌用；⑤充血性心力衰竭、糖尿病、腎功能不全、活動(dòng)性肺結(jié)核、動(dòng)脈硬化急性傳染病患者慎用；⑥用于細(xì)菌感染，必須于足量的抗菌素藥物合用；⑦用藥期間宜控制鈉鹽攝入量并同時(shí)補(bǔ)充氯化鉀等；⑧相互作用：可提高血管對(duì)升壓藥的敏感性；抑制免疫反映，不可與疫苗同時(shí)使用；與噻嗪類利尿藥合用更易發(fā)生低血鉀；與免疫抑制藥合用，潰瘍及出血發(fā)生率增加；降低降血糖藥物的作用；與洋地黃合用易發(fā)生中毒；苯巴比妥、苯妥英鈉可加速本品代謝，療效降低；與消炎痛合用易發(fā)生潰瘍病。
用法與用量[3]
口服，用于治療過敏性、炎癥性疾病，成人起始劑量一次15～40mg，必要時(shí)可增加到60mg或每日0.5～1mg/kg，發(fā)熱患者分3次服用。體溫正常者每日晨起一次頓服。病情穩(wěn)定后逐漸減量，維持量為5～10mg，視病情而定。小兒開始用量每日按體重1mg/kg。分2～4次服用；維持劑量一日5～10mg。
制劑與規(guī)格[3]
片劑：5mg。
制備[1]
A、合成溴羥物
在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100gDB11、250ml冰醋酸、100g40%的氫溴酸，保溫于20-25度攪拌反應(yīng)4～6小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入100g20%燒堿溶液中和，然后，減壓濃縮回收溶劑，冷卻，加入500ml自來水，攪拌析晶60-90分鐘后，離心，洗滌，甩濾，濾液和洗液排放至廢水處理池，濾餅干燥得溴羥物：9a溴-16b甲基-醋酸潑尼松龍122g，HPLC含量98.5%，重量收率122%；
B、合成脫溴物
在一個(gè)2000ml三口瓶中，加入100g溴羥物，1000mlDMF，在20-25度使溴羥物完全溶解，通入氮?dú)?，攪拌，加?0g醋酸銨及5g1%的鈀碳催化劑，置換空氣，保溫于25～30℃通入氫氣反應(yīng)12-16小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，停止通氫氣，通氮置換后，趁熱氮?dú)鈮簽V，濾餅用50mlDMF分二次洗滌，濾液與洗液合并，減壓濃縮回收99-95%有機(jī)溶劑，然后降溫，加入600ml自來水水析，離心，濾液減壓回收殘余有機(jī)溶劑，然后排入廢水處理池，濾餅水洗干燥，得脫溴物粗品85g，HPLC含量98.0%，重量收率85%；將上述粗品溶入700ml酒精中，加入5g活性炭，然后加熱回流1.0-1.5小時(shí)，趁熱壓濾，濾餅以70ml酒精分二次泡洗后送廠家回收，濾液和洗液合并后減壓濃縮回收90%酒精，冷卻至-5-0度，攪拌結(jié)晶2-3小時(shí)，過濾，濾餅用5ml冷酒精漂洗，烘干得脫溴物精品75g，HPLC含量99.0%，本步重量總收率75%，濾液回收酒精與母液料套用于下批精制工藝中；
C、合成醋酸甲基潑尼松
在一個(gè)2000ml三口瓶中，加入100g脫溴物，1000ml甲苯，在常溫下攪拌使其溶解，再加入30g80%的甲酸溶液，使體系呈酸性；另在一個(gè)1000ml滴液瓶中加入50ml雙氧水與500ml甲苯配成溶液備用。將上述脫溴物溶液降溫至5-10度后，慢慢滴加上述雙氧水甲苯溶液，約1.0-1.5小時(shí)內(nèi)加完，加完后再在5-15度下保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，保溫至25-30度，滴加300ml10%的保險(xiǎn)粉水溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫于25-30度繼續(xù)反應(yīng)1.0-1.5小時(shí)，以徹底破壞雙氧水，然后分水洗滌，無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮回收90-95%的有機(jī)溶劑后，冷卻降溫至10-25度，加入適量的自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，濾液排入廢水處理池，濾餅洗滌干燥，得醋酸甲基潑尼松粗品95g，HPLC含量98.5%，重量收率95%；將上述粗品溶入950ml酒精中，加入5g活性炭，然后加熱回流1.0-1.5小時(shí)，趁熱壓濾，濾餅以50ml酒精分二次泡洗后送廠家回收，濾液與洗液合并后減壓濃縮回收90%酒精，冷卻至-5-0度，攪拌結(jié)晶2-3小時(shí)，過濾，濾餅用5ml冷酒精漂洗，烘干得醋酸甲基潑尼松精品85g，HPLC含量99.4%，本步重量總收率85%，濾液回收酒精與母液料套用于下批精制工藝中；
D、合成甲基潑尼松
在一個(gè)2000ml三口瓶中，加入100g醋酸甲基潑尼松，1000ml95%的乙醇，在20-25度使醋酸甲基潑尼松完全溶解，攪拌下加入30g燒堿，保溫于35-40度下水解反應(yīng)6-8小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，保溫于25-30度，慢慢加入600ml30%的鹽酸溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫繼續(xù)中和反應(yīng)0.5-1.0小時(shí)，使體系PH保持6.5-7.0，然后減壓濃縮回收90-95%的酒精，冷卻降溫至0-15度，加入500ml的自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，濾液排入廢水處理池，濾餅洗滌干燥，得甲基潑尼松粗品85g，HPLC含量98.5%，重量收率85%；將上述甲基潑尼松粗品溶入950ml酒精中，加入5g活性炭，然后加熱回流1.0-1.5小時(shí)，趁熱壓濾，濾餅以50ml酒精分二次泡洗后送廠家回收，濾液與洗液合并后減壓濃縮回收90%酒精，冷卻至-5-0度，攪拌結(jié)晶2-3小時(shí)，過濾，濾餅用5ml冷酒精漂洗，烘干得甲基潑尼松精品75g，HPLC含量99.5%，本步重量總收率75%，濾液回收酒精與母液料套用于下批精制工藝中。
主要參考資料
[1]CN201710766072.0一種甲基潑尼松的制備方法
[2] CN201610952306.6甲基潑尼松的制備方法
[3] 口腔臨床藥物手