背景及概述^[1]

莫西沙星(moxifloxacin)是德國Bayer公司研制成功的氟喹諾酮類抗菌藥，臨床使用的是其鹽酸鹽，化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。由于它具有廣譜抗菌活性，尤其是對革蘭氏陽性球菌、枝原體、衣原體、軍團(tuán)菌等的活性遠(yuǎn)優(yōu)于環(huán)丙沙星，同時(shí)由于半衰期較長，每日1次400mg即可獲得十分滿意的臨床效果，所以Bayer公司對它的市場前景寄以厚望。自1999年9月首次在德國批準(zhǔn)上市后，現(xiàn)已先后在英國、美國、墨西哥等國上市，在歐洲其它國家和拉丁美洲的上市申請均在審批中，有望成為繼環(huán)丙沙星后市場銷售額的喹諾酮類藥物。

微生物學(xué)性質(zhì)^[1]

1. 抗菌活性

對臨床分離的革蘭氏陽性菌的抗菌活性試驗(yàn)表明[1]，莫西沙星對肺炎鏈球菌、緩癥鏈球菌、血鏈球菌、牛鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌的MIC90分別為0.25、0.25、0.5、0.25、0.25、0.12和0.12mg/L，對鏈球菌的活性與曲伐沙星相當(dāng)，而是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的4～64倍。對腸球菌和諾酮耐藥性金黃色葡萄球菌的活性均較弱，MIC90均為16～32mg/L，與上述3種對照藥一樣。對喹諾酮敏感性金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，莫西沙星的MIC90均為0.06mg/L，活性與曲伐沙星相當(dāng)，是左氧氟沙星的4～8倍，是環(huán)丙沙星的8～16倍。對溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍，是環(huán)丙沙星的8倍。對喹諾酮耐藥性表皮葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的32倍。對臨床分離的革蘭氏陰性菌的抗菌活性試驗(yàn)結(jié)果表明，莫西沙星對大腸埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、粘膜炎莫拉氏菌、變形菌、檸檬酸桿菌的MIC90分別為0.06、0.03、0.12、0.012、0.025和0.12mg/L，活性大約與左氧氟沙星和環(huán)丙沙星相當(dāng)。對摩氏摩根氏菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的MIC90為0.25和1mg/L，活性是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星4～8倍；而對銅綠假單胞菌的活性(MIC90為8mg/L)僅是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的1/16～1/32。莫西沙星對肺炎衣原體、砂眼衣原體和肺炎枝原體的MIC90分別為0.03、0.03、和0.06mg/L，活性與加替沙星相當(dāng)，是左氧氟沙星的8倍，是環(huán)丙沙星的16～64倍。對侵肺軍團(tuán)菌的活性(MIC90為0.015mg/L)與加替沙星、左氧氟沙星相當(dāng)，是環(huán)丙沙星的8倍。

2. 抗生素后效應(yīng)(post-antibioticeffectPAE)

Boswell等研究了莫西沙星對肺炎鏈球菌(7株)、流感嗜血菌(3株)、金黃色葡萄球菌(4株)和大腸埃希氏菌(4株)的抗生素后效應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果表明，莫西沙星的抗生素后效應(yīng)與其他氟喹諾酮類藥物相似，并且隨著濃度的增加而延長，如1MIC、4MIC和10MIC莫西沙星對肺炎鏈球菌4241的PAE分別為1.1、1.8和3.1h，但偶見例外，如3種濃度莫西沙星對大腸埃希氏菌NCTC10418的PAE分別為0.4、0.7和0.3h。未發(fā)現(xiàn)莫西沙星的抗生素后效應(yīng)與抗菌效應(yīng)的相關(guān)性。

毒理學(xué)^[1]

1. 急性毒性

小鼠、大鼠和恒河猴單劑口服莫西沙星的半數(shù)致死劑量(LD50)分別為435～758、1320和1500mg/kg，小鼠和大鼠靜脈注射的LD50分別為105～130和112～146mg/kg。

2.長期毒性

大鼠連續(xù)6個(gè)月口服莫西沙星，劑量分別為20、100和500mg/(kg·d)，未出現(xiàn)藥物相關(guān)致死現(xiàn)象。恒河猴連續(xù)口服26周莫西沙星，劑量分別為15、45和135mg/(kg·d)，15或45mg/(kg·d)組未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的組織病理學(xué)病變。Beagle犬(10～12周齡)連續(xù)口服4周莫西沙星，劑量分別為10、30和90mg/(kg·d)，10mg/(kg·d)是惟一沒有關(guān)節(jié)毒癥狀的劑量。

3.光毒性

在體外試驗(yàn)中，小鼠成纖維細(xì)胞(3T3)置于莫西沙星溶液中(濃度1～100mg/L)，紫外照射劑量為2～6J/cm2，未見光毒性。在一組體內(nèi)試驗(yàn)中，著色鼠和非著色鼠口服莫西沙星[50mg/(kg·d)]14d后，連續(xù)光照3d，未見光毒性。健康志愿者的臨床前光毒性研究表明，口服莫西沙星400mg/d，連續(xù)7d，不會(huì)引起光毒性反應(yīng)。

4. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

恒河猴口服莫西沙星[150mg/(kg·d]連續(xù)4周，對腦電圖進(jìn)行分析。結(jié)果表明，與其他喹諾酮類藥物一樣，莫西沙星會(huì)對腦部產(chǎn)生影響。另外，與非甾體抗炎藥同時(shí)使用，會(huì)增加對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激和產(chǎn)生痙攣的危險(xiǎn)。

5. 對心血管的影響

Beagle犬口服莫西沙星[10、30或90mg/(kg·d)]連續(xù)4周，劑量≤90mg/(kg·d)的情況下，莫西沙星對血壓和心率沒有影響，但是服用莫西沙星[90mg/(kg·d)]1周時(shí)，用藥2h后，雄猴有QT間期延長的傾向；而相同的情況，雌猴出現(xiàn)在用藥4周時(shí)。盡管QT間期延長是邊緣效應(yīng)，但不可否認(rèn)，服用莫西沙星會(huì)影響該心電圖參數(shù)。當(dāng)劑量≤90mg/(kg·d)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)其他變化，尤其是心率不齊。

6. 生殖毒性

當(dāng)大鼠口服劑量高達(dá)500mg/(kg·d)時(shí)，莫西沙星對雄鼠和雌鼠的生殖能力沒有影響，但對雄鼠精子的形態(tài)(頭/尾分離)和雌鼠的發(fā)情周期有輕微的影響。懷孕大鼠在器官形成期口服給藥[100mg/(kg·d)]，結(jié)果表明莫西沙星沒有致畸作用；給藥劑量高達(dá)500mg/(kg·d)時(shí)，觀察到胎兒的體重降低和骨骼發(fā)育的輕微延遲(說明有胎兒毒性)。大鼠出生前及出生后的發(fā)育研究表明，口服給藥無毒害劑量為100mg/(kg·d)時(shí)；口服給藥劑量為500mg/(kg·d)時(shí)，對大鼠會(huì)有一定影響(包括懷孕或出生前死亡的輕微增加，新生幼鼠體重降低，新生幼鼠生存率降低)。

7. 致癌

盡管對莫西沙星潛在的致癌作用尚未進(jìn)行長期動(dòng)物試驗(yàn)，但對大鼠的加速生物試驗(yàn)表明，口服莫西沙星50mg/(kg·d)沒有致癌性。

8. 致突變

微生物回復(fù)突變試驗(yàn)中應(yīng)用了4種沙門氏菌(TA98、TA100、TA535和TA1537)，沒有發(fā)現(xiàn)莫西沙星的致突變作用。同其他喹諾酮類藥物一樣，使用同樣的試驗(yàn)方法，莫西沙星對沙門氏菌TA102顯示陽性結(jié)果，即抑制DNA促旋酶。CHO/HGPRT哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)表明，莫西沙星沒有致突變作用。V79的染色體基因突變試驗(yàn)表明，當(dāng)劑量為100mg/kg時(shí)顯示陰性結(jié)果；而劑量≥300mg/kg時(shí)，顯示輕微陽性。小鼠的體內(nèi)微核試驗(yàn)或顯性致死試驗(yàn)表明莫西沙星沒有基因毒性。

藥物動(dòng)力學(xué)^[1]

1. 動(dòng)物藥物動(dòng)力學(xué)

小鼠、大鼠、猴、犬和豚鼠單次口服或靜脈注射莫西沙星鹽酸鹽的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，莫西沙星能被迅速吸收，生物利用度較高(52%～71%)。

2. 人體藥物動(dòng)力學(xué)

口服莫西沙星后吸收迅速，健康成人口服400mg絕對生物利用度約為86%[6]，口服100mg約為82%。單劑口服50、100、200、400、600和800mg莫西沙星，血藥達(dá)峰時(shí)間為1.75～3h，血藥峰濃度為0.29～4.73mg/L，峰濃度隨劑量增加而增加，血漿半衰期為11.4～14h。進(jìn)食或空腹口服對莫西沙星的吸收速度和程度沒有明顯影響。莫西沙星主要在肝細(xì)胞中進(jìn)行代謝，在人體中有2種無生物活性的代謝物，分別是N-硫酸鹽共軛物(M-1)和?；咸烟擒账?M-2)。對8名健康男性志愿者的研究表明，口服或靜脈注射400mg莫西沙星后，尿液中約有19%～22%的莫西沙星以原藥形式排出，而M-1和M-2分別占2.5%和14%；糞便中，回收的原藥占給藥劑量的26%，M-1占35%，未發(fā)現(xiàn)M-2的存在。

3. 腎功能障礙患者的藥物動(dòng)力學(xué)

腎功能障礙患者口服莫西沙星的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，隨著腎功能障礙程度的加重，患者對莫西沙星及其代謝物的腎清除降低。但是這些改變并不認(rèn)為具有臨床意義，所以腎功能障礙患者無須調(diào)整劑量。

4. 肝功能障礙患者的藥物動(dòng)力學(xué)

對10名健康志愿者和8名輕度至中度肝功能障礙患者單劑口服莫西沙星(400mg)的藥物動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果表明，與健康志愿者相比，肝功能障礙患者的AUC約降低23%，而M-1代謝物卻是健康志愿者的4倍。其他參數(shù)略低于健康志愿者。這些藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的輕微變化說明，輕度至中度肝功能障礙患者無須調(diào)整莫西沙星的劑量。

制劑^[2]

片劑：400mg。注射液：250ml∶400mg。

臨床應(yīng)用^[2]

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌所致的急性細(xì)菌性竇炎；由肺炎鏈球菌、流感或副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌或卡他莫拉菌所致的慢性支氣管炎、急性細(xì)菌性感染；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金葡菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原體和肺炎衣原體所致的社區(qū)獲得性肺炎；金葡菌或化膿性鏈球菌所致的單純性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染。

禁忌證^[2]

對本品或其他喹諾酮類過敏者；18歲以下小兒及青少年。

注意事項(xiàng)^[2]

(1)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者，如腦動(dòng)脈硬化、癲患者等慎用或避免使用；嚴(yán)重心動(dòng)過緩或急性心肌缺血可致心律失常時(shí)慎用。已知有QT間期延長者；未能糾正低鉀血癥者；使用ⅠA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索洛地爾)抗心律失常藥者避免使用；肝功能嚴(yán)重?fù)p害者避免使用。(2)妊娠期及哺乳期婦女禁用。(3)盡管本品與華法林的相互作用在臨床試驗(yàn)中未證實(shí)，但合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測INR，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整華法林劑量。與西沙必利、紅霉素、抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥合用可能延長QT間期，與這些藥物合用應(yīng)慎重。(4)藥物相互作用：與其他喹諾酮類相仿，鐵劑和制酸劑明顯降低本品的生物利用度。

用法用量^[2]

口服、靜脈滴注，成人：1次400mg，一日1次。急性細(xì)菌性竇炎，療程10日；慢性支氣管炎急性細(xì)菌性感染，療程5日；社區(qū)獲得性肺炎，序貫給藥，療程7～14日；單純性皮膚及皮膚組織感染，療程7日。

不良反應(yīng)^[2]

惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、腹痛、注射部位疼痛、下肢或背或胸痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、過敏反應(yīng)、食欲減退、口干、便秘、腹脹、肝功能異常、膽汁瘀積性黃疸、心悸、心動(dòng)過速、高血壓、四肢水腫、QT間期延長、失眠、緊張不安、焦慮、嗜睡、意識模糊、感覺異常、震顫和眩暈、皮膚瘙癢、出汗、陰道念珠菌病、陰道炎、呼吸困難、味覺異常；淀粉酶升高、乳酸脫氫酶升高、凝血酶原降低、嗜酸性細(xì)胞增高、白細(xì)胞降低、血小板降低或升高、關(guān)節(jié)炎、視覺異常、幻覺、抽搐、心電圖異常、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速、低血壓、高血糖、黃疸、腎功能異常；過敏性休克、偽膜性腸炎和肌腱斷裂罕見。

藥物相互作用^[1]

1. 鈣劑

12名健康男性志愿者口服莫西沙星的同時(shí)攝入250mg酸奶，結(jié)果莫西沙星的達(dá)峰時(shí)間被輕微延遲，血藥峰濃度降低約15%，說明乳制品對莫西沙星的吸收有輕微影響。

2. 鐵劑

12名健康男性志愿者同服莫西沙星與鐵離子補(bǔ)劑(Eryfer，含200mg硫酸亞鐵)，與單獨(dú)服用莫西沙星相比，會(huì)導(dǎo)致莫西沙星的藥時(shí)曲線下面積(從34.0h·mg/L降至20.7h·mg/L)和血藥峰濃度顯著降低(從2.86mg/L降至1.17mg/L)。

3. H2拮抗劑

12名健康志愿者每天2次服用雷尼替丁(150mg)3d后，同時(shí)一次服用莫西沙星(400mg)和雷尼替丁(150mg)，莫西沙星的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)未受明顯影響，所以同服雷尼替丁時(shí)，無須調(diào)整莫西沙星的劑量。

4. 抗酸劑

12名健康男性志愿者每天3次服用抗酸劑(Maalox★R，10ml，含600mg氫氧化鎂和900mg氫氧化鋁)(10ml/次)2d后，過夜禁食，服用抗酸劑前2h，或服用抗酸劑4h后再單劑服用莫西沙星(400mg)以及二者同時(shí)服用。結(jié)果表明，二者同時(shí)服用時(shí)將導(dǎo)致莫西沙星AUC和Cmax明顯降低，分別下降45%和40%；而服用抗酸劑前2h或4h后服用莫西沙星，則莫西沙星的AUC和Cmax僅有輕微降低。說明應(yīng)在服用抗酸劑前2h或4h后服用莫西沙星。

5. 華法林

健康志愿者同時(shí)服用莫西沙星(40mg/d)和華法林[25mg，(R)-或(S)-]華法林的AUC、Cmax或t1/2沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改變，同時(shí)服用單劑25mg華法林不會(huì)改變莫西沙星的耐受性。所以同時(shí)服用莫西沙星和華法林是安全的，且耐受性良好，莫西沙星對華法林的影響不具有臨床顯著意義。

6. 茶堿

同時(shí)使用茶堿與莫西沙星時(shí)，未見茶堿和莫西沙星藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax、tmax、AUC、t1/2)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改變，因此，同服茶堿和莫西沙星時(shí)無須調(diào)整劑量。

制備^[3]

1）母核硼酸化物（Ⅱ）的合成

于反應(yīng)瓶中加入醋酐（150g，1.47mol），70℃攪拌下，緩慢加入硼酸（30.0g，0.485mol），控制反應(yīng)溫度不超過90℃，加畢，保持溫度繼續(xù)攪拌2h，然后加入莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（Ⅰ）（100g，0.309mol），升溫至90℃反應(yīng)3h，冷卻至室溫后將反應(yīng)液加至冰水中，攪拌，抽濾，濾餅用大量水洗滌，自然干燥，得淡黃色固體母核硼酸化物（Ⅱ）124g，收率94.5％。

2）鹽酸莫西沙星（Ⅳ）的合成

于反應(yīng)瓶中加入母核硼酸化物（Ⅱ）（124g，0.293mol）、莫西沙星側(cè)鏈（Ⅲ）（37g，0.293mol）、三乙胺（35.6g，0.352mol）、乙腈（600ml），回流反應(yīng)1.5h，冷卻至室溫，滴加濃鹽酸調(diào)ｐH值至1，0～5℃下攪拌1h，抽濾，濾餅用少量乙腈洗滌，自然干燥，得鹽酸莫西沙星粗品98g，收率96.4％。

3）鹽酸莫西沙星的精制

將鹽酸莫西沙星粗品98g加入反應(yīng)瓶中，加1　000ml70％的乙醇，加熱回流并攪拌，待粗品完全溶解后，抽濾，濾液在0℃左右靜置析晶過夜，抽濾，濾餅用乙醇洗1次，在60℃下干燥12h，得產(chǎn)品96g，收率98.0％。用HＰＬＣ峰面積歸一化法測定鹽酸莫西沙星的純度為99.96％。

主要參考資料

[1] 廣譜高效的新喹諾酮類抗菌藥莫西沙星

[2] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分

[3] 鹽酸莫西沙星的合成及結(jié)構(gòu)解析