背景及概述^[1-2]

福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitantdimeglumine，)，化學(xué)名1-脫氧-1-(甲胺基)-D-山梨醇[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸鹽，商品名Emend，是Merck公司研發(fā)的神經(jīng)激肽-1受體拮抗藥(neurokinin-1receptorantagonist，NK-1RA)，2008年1月首次在美國上市。福沙匹坦二甲葡胺是個NK-1RA藥物阿瑞匹坦(aprepitant)的前體藥物，進入體內(nèi)后可迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦，臨床用于防治中、高度致吐性化療(包括高劑量的順鉑)初始和反復(fù)用藥引起的急性或延遲性惡心與嘔吐。目前的公開文獻中，福沙匹坦二甲葡胺的合成方法有兩種：一種是將阿瑞匹坦磷酸二芐酯氫化，再與N?甲基?D?葡糖胺成鹽制備福沙匹坦二甲葡胺；另一種方法是使用阿瑞匹坦磷酸單芐酯氫化，再與N?甲基?D?葡糖胺成鹽制備福沙匹坦二甲葡胺。進一步地，所使用的精制福沙匹坦二甲葡胺方法是：將福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液滴加到反溶劑中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固體。所用的反溶劑有醇類，如異丙醇；酮類溶劑，如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈與醇類混合溶劑，如乙醇和乙腈的混合溶劑。

作用機制^[2]

神經(jīng)激肽受體有NK1、NK2和NK3三種亞型。其中NK1受體與P物質(zhì)的結(jié)合能力最強，在大腦嘔吐中樞中含量最高。NK1受體與中樞P物質(zhì)結(jié)合后激發(fā)嘔吐、焦慮、偏頭痛等一系列病理生理過程。阿瑞匹坦、福沙匹坦等NK1ＲAs通過選擇性與NK1受體結(jié)合，有效防治CINV。通常急性期CINV與外周5-HT3能通路活性有關(guān)，而遲發(fā)性CINV而與中樞P物質(zhì)有關(guān)，因此，與5-HT3ＲAs相比，阿瑞匹坦和福沙匹坦對于遲發(fā)性嘔吐顯示了明顯的優(yōu)勢。

藥動學(xué)^[2]

福沙匹坦和阿瑞匹坦的主要藥動學(xué)參數(shù)見表1。福沙匹坦經(jīng)靜脈注射給藥，在體內(nèi)無吸收過程。福沙匹坦由于水溶性強，不能穿透血腦屏障，但是經(jīng)體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成活性形式阿瑞匹坦可以穿透血腦屏障。阿瑞匹坦血漿蛋白結(jié)合率超過95%，人體穩(wěn)態(tài)平均分布體積約為70L。福沙匹坦主要經(jīng)體內(nèi)廣泛分布于肝、肺、腎等的磷酸酶水解成阿瑞匹坦。阿瑞匹坦主要由細胞色素P450同工酶(CYP)代謝，除了少數(shù)由CYP1A2和CYP2C19代謝，大多數(shù)由CYP3A4代謝。福沙匹坦還是輕度的CYP3A4、CYP2C9抑制藥。福沙匹坦與阿瑞匹坦主要以非活性代謝物形式通過腎臟和小腸排泄。

臨床研究^[2]

福沙匹坦可增強5-HT3受體拮抗藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于中、高度致吐化療方案的CINV治療效果。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究比較了5-HT3受體拮抗藥、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合福沙匹坦或者安慰劑時的完全緩解率。試驗組第1天在格拉司瓊和地塞米松的基礎(chǔ)上靜脈給予福沙匹坦150mg，對照組則在格拉司瓊和地塞米松的基礎(chǔ)上給予安慰劑。入組患者347例(其中21%由于接受順鉑化療導(dǎo)致嘔吐)隨機分配到這兩組中，其中試驗組174例，對照組173例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)福沙匹坦組完全緩解率明顯高于對照組(64%vs47%，P=0.0015)，并且在嘔吐急性期和延遲期，福沙匹坦組均比對照組更有效(P分別為0.0006，0.0025)。提示福沙匹坦能有效治療包括高劑量順鉑在內(nèi)的高度致吐化療所致的惡心嘔吐，耐受性良好，并可增強5-HT3受體拮抗藥和地塞米松的療效。福沙匹坦用于CINV療效不劣于阿瑞匹坦。一項隨機、雙盲、非劣性臨床研究比較了福沙匹坦和阿瑞匹坦用于順鉑所致的CINV。試驗組在昂丹司瓊和地塞米松基礎(chǔ)上，單次給予福沙匹坦(第1天靜脈給予福沙匹坦150mg)，對照組則另外給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿瑞匹坦治療(阿瑞匹坦口服給藥，第1天125mg，第2天80mg，第3天80mg)。入組患者均為首次接受≥70mg·m－2順鉑治療的患者，其中試驗組1109例，對照組1138例。整個治療過程中治療組與對照組的嘔吐完全緩解率相近(P＞0.05)，該研究提示單次150mg的福沙匹坦止吐療效不劣于3d的阿瑞匹坦(125mg，第1天；80mg，第2～3天)。另一項研究提示在聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松時，單次150mg的福沙匹坦用于含順鉑化療方案的止吐療效不劣于5d的阿瑞匹坦(125mg，第1天；80mg，第2～5天)。福沙匹坦對于兒童和青少年患者CINV也有良好的療效。

一項回顧性隊列研究中使用電子醫(yī)療記錄評價系統(tǒng)分析福沙匹坦與阿瑞匹坦在兒童和青少年患者中的使用情況，入組患者26例由于中高度致吐化療而被納入研究，年齡11個月～17歲，平均年齡為10.1歲，試驗組7例靜脈注射福沙匹坦，對照組16例口服使用阿瑞匹坦，還有3例未接受兩種藥物治療。結(jié)果顯示阿瑞匹坦與福沙匹坦在兒科患者中耐受性良好，有很好的止吐療效。盡管如此，福沙匹坦用于兒童和青少年患者CINV尚有待進一步大樣本臨床試驗驗證。雖然眾多研究支持福沙匹坦在延遲性CINV中的治療優(yōu)勢，但也有研究表明福沙匹坦在治療延遲性CINV中的作用可能相比長效帕洛諾司瓊并無明顯優(yōu)勢。一項前瞻性、隨機、交叉試驗比較了福沙匹坦與帕諾洛司瓊用于預(yù)防中度CINV的效果。入組患者35例因中度CINV隨機分為兩組，A組為帕諾洛司瓊(0.75mg，劑量為常規(guī)劑量0.25mg的3倍)聯(lián)用1d的地塞米松(9.9mg)，B組為福沙匹坦(150mg)聯(lián)用格拉司瓊(3mg)和地塞米松(4.95mg)，評價兩組在CINV的急性階段、延遲階段或者整個階段的惡心嘔吐完全緩解率、完全控制率和總控制率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在各個評價指標(biāo)方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，都能有效治療中重度致吐化療導(dǎo)致的惡心嘔吐。提示帕諾洛司瓊與福沙匹坦聯(lián)合格拉司瓊在治療CINV的延遲性階段上具有生物等效性。但是，該項研究中明顯存在病例數(shù)過少和聯(lián)合用藥不同的局限性。

安全性^[2]

福沙匹坦常見的不良反應(yīng)包括注射部位不良反應(yīng)(infusionsiteadverseevents，ISAE)、頭痛等，但均可耐受。福沙匹坦所致的IASE具體包括疼痛、腫脹、紅斑、靜脈外滲和延遲滴注等。造成ISAE的可能原因是福沙匹坦的pH、藥物濃度、以及含輔料聚山梨酯80等。臨床在使用福沙匹坦的時候盡量選擇粗大的靜脈、給藥濃度適宜(1mg·ml－1)、緩慢滴注(輸液速率小于100ml·h－1)、避免輸液管彎曲或輸液滲出、注射福沙匹坦時可熱敷注射部位。福沙匹坦與5-HT3受體拮抗藥和地塞米松聯(lián)合使用可降低藥物pH至中性(6.20-7.55)，也可有效降低ISAE的發(fā)生率。出現(xiàn)較嚴(yán)重IASE時應(yīng)立即停止輸液，必要時給予適當(dāng)?shù)闹委煷胧．?dāng)前經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)在國內(nèi)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于化療靜脈給藥，如福沙匹坦經(jīng)PICC給藥，ISAE發(fā)生率可能更低。

其他^[2]

由于福沙匹坦主要經(jīng)體內(nèi)廣泛分布的磷酸酶代謝成阿瑞匹坦，因此肝功能異?；颊卟挥绊懫潴w內(nèi)轉(zhuǎn)化成阿瑞匹坦。同時阿瑞匹坦主要經(jīng)肝藥酶代謝，肝功能異?；颊甙⑷鹌ヌ骨€下面積有所升高，但是并無臨床意義。福沙匹坦用于腎功能異常、嚴(yán)重腎功能不全透析者，未表現(xiàn)出顯著差異。福沙匹坦用于老年人，其活性成份阿瑞匹坦的曲線下面積和達峰濃度均較青年人要高，女性相對男性也有類似的差異，不同種族、不同體重指數(shù)成年患者也表現(xiàn)出某些差異，但是這些差異均無臨床意義。因此，福沙匹坦用于上述特殊人群，均無須特別調(diào)整劑量。

由于臨床上常將福沙匹坦二甲葡胺與5-HT3拮抗藥和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用于中、高度致吐化療方案的CINV，如將三者配制于同一輸液袋中，將大大方便臨床用藥。一項體外相容性研究考察了福沙匹坦二甲葡胺+5-HT3受體拮抗藥(昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕諾洛司瓊)±糖皮質(zhì)激素(地塞米松磷酸鈉或甲潑尼龍琥珀酸鈉)在常見稀釋液中的配伍相容性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)福沙匹坦與托烷司瓊和帕洛諾司瓊配伍不相容，但在前一個配伍中加入糖皮質(zhì)激素后配伍液相容，后一個配伍即使加入糖皮質(zhì)激素仍然不相容。其余配伍組合均相容。

制備^[3]

1）[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸二芐酯(3)

氮氣保護下將2(99.5％，220g，0.412mol)和焦磷酸四芐酯(99.68％，285g，0.529mol)溶于THF(2.2L)中，冷卻至-5℃，將1.0mol/L六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)的THF溶液(1.0L，1.0mol)滴至上述反應(yīng)液中，控溫-5～5℃，滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)液倒至甲基叔丁醚(6.4L)和飽和碳酸氫鈉溶液(6.4L)的混合溶液中，攪拌10min后分層，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(6.4L)、10％硫酸氫鈉溶液(3.2L)、水(3.2L)及飽和氯化鈉溶液(3.2L)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物中加乙酸乙酯(600ml)和環(huán)己烷(2L)，攪拌2h，有白色固體析出，抽濾，干燥，得白色粉末狀固體3(278.3g，85.0％)，純度95.0％.

2）[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸單芐酯(4)

將3(270g，0.340mol)溶于無水甲醇(1.5L)中，氮氣保護下加熱至40℃攪拌反應(yīng)10h，有白色固體生成，降至室溫后抽濾，干燥，得白色粉末狀固體4(204g，85.3％)。福沙匹坦二甲葡胺(1)將4(200g，0.284mol)、葡甲胺(99.0％，111g，0.568mol)、10％鈀炭(含水率59％，24g)及無水甲醇(620ml)依次加至氫化反應(yīng)釜中，置換3次氬氣后通入氫氣至138kPa，室溫攪拌反應(yīng)3h，抽濾，濾液中加入三正丁基膦(4.0ml)，攪拌過夜，以除去過量溶解的鈀。過濾，濾液滴至乙腈(6.2L)和無水乙醇(4.1L)的混合溶液中，有白色沉淀生成，攪拌1h后過濾，濾餅減壓干燥，得白色粉末狀固體1(270.6g，87％)(文獻：79％)，純度99.9％.

主要參考資料

[1] CN201210368302.5一種福沙匹坦二甲葡胺的精制方法

[2] 止吐新藥———神經(jīng)激肽1受體拮抗藥福沙匹坦

[3] 福沙匹坦二甲葡胺的合成