介紹

福沙吡坦二甲葡胺，又被稱為福沙匹坦二甲葡胺，是一種NK?1選擇性、高親和性受體拮抗劑，為國內(nèi)外指南一致推薦用于高度、中度致吐性化療方案(HEC/MEC)的止吐藥物，

圖一 福沙吡坦二甲葡胺

作用機制

福沙吡坦二甲葡胺主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號作用機制發(fā)揮作用，用于預(yù)防化療相關(guān)性惡心嘔吐，可與5?HT3受體拮抗劑合用以提高止吐效力。

適用癥狀及用法

福沙吡坦二甲葡胺作為注射劑型，該藥物能夠滿足臨床上不能口服、吞咽困難或消化功能低下的患者，可以讓更廣泛人群獲益。臨床研究顯示，福沙匹坦(商品名：坦能)能有效預(yù)防化療相關(guān)性惡心嘔吐，具備良好的臨床應(yīng)用安全性，坦能單日單次注射使用具有劑量準(zhǔn)確、起效迅速、方便快捷等特點。這種藥物是一種神經(jīng)激肽?1(NK?1)受體拮抗劑，是阿瑞匹坦的前體藥物，臨床用于預(yù)防化療藥引起的惡心和嘔吐。該產(chǎn)品為靜脈注射用粉針劑，安全性較高，臨床使用廣泛。相較于口服阿瑞匹坦，對于一些有與疾病相關(guān)惡心無法接受口服給藥的患者， 使用注射給藥能夠提供更大的靈活性和便利性。該產(chǎn)品已成為治療腫瘤的處方組合必備的止吐藥。福沙吡坦二甲葡胺作為阿瑞匹坦的前藥(Prodrug)，具有和阿瑞匹坦相同的臨床 療效，美國FDA和歐洲EMA于2008年1月批準(zhǔn)了福沙吡坦的上市申請，作為化療的輔助用藥， 防止化療引起的惡心、嘔吐等。

合成

福沙吡坦二甲葡胺的合成步驟一共分為三步，

第一步：200mL反應(yīng)瓶,配備磁力攪拌和回流裝置，氮氣保護下依次加入催化劑[Ru(p?cymene)Cl2] 2 (400mg,0.653mmol)和1,1'?雙(二苯基膦)二茂鐵(700mg,1.263mmol)。然后氮氣保護下加入(3?(羥甲基)?5?氧代?4,5?二氫?1H?1,2,4?三唑?1?基)膦酸酯(化合物式I,R ＝H)(18.77g,50.01mmol)、(2R,3S)?2?((R)?1?(3,5?雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)?3?(4?氟苯基)嗎啉(化合物式II)(21.88g,50.03mmol)和無水甲苯(70mL),加入完畢后，體系再次使用氮氣置換3次。隨后，反應(yīng)體系緩慢加熱至回流反應(yīng)24小時。反應(yīng)體系降溫至室溫，體系旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓脫除溶劑，殘余物柱層析純化得福沙匹坦雙酯。第二步：25mL反應(yīng)瓶，氮氣保護下依次加入催化劑[Ru(p?cymene)Cl2]2 (80mg,0.131mmol) 和[1,1'?聯(lián)萘]?2,2'?雙二苯膦(160mg,0.257mmol)、(3?(羥甲基)?5?氧代?4,5?二氫?1H? 1,2,4?三唑?1?基)膦酸酯(化合物式I,R＝Me)(4.05g,10.04mmol)、(2R,3S)?2?((R)?1?(3, 5?雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)?3?(4?氟苯基)嗎啉(化合物式II)(4.40g,10.06mmol)和無 水二甲苯(12mL),加入完畢后，體系再次使用氮氣置換3次。隨后，反應(yīng)體系緩慢加熱至110 ±5℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)體系降溫至室溫，體系旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓脫除溶劑，殘余物柱層析純化得福沙匹坦雙酯(化合物式III，R＝Me)(6.99g,84.6％)。第三步：100mL高壓反應(yīng)瓶中依次加入實施例1制備得到的福沙匹坦雙酯(化合物式III,R ＝H)(5.0g,6.29mmol)、葡甲胺(2.8g,14.47mmol)、甲醇(30.0g)和鈀碳(0.5g，含鈀10％)， 攪拌均勻，體系用氮氣置換三次，再用氫氣置換三次。隨后反應(yīng)體系保持25±5℃、氫氣壓力 0.2～0.3MPa攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液過濾，體系旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓脫除溶劑，殘余物加入甲醇 (50.0g)溶解，緩慢滴加丙酮(200.0g)，固體析出，過濾后干燥，得到福沙吡坦二甲葡胺 (5.14g,81.3％)[1,2]。

圖二 福沙吡坦二甲葡胺的合成

該路線由于不涉及使用氯甲基類化合物進行福沙匹坦雙酯的制備，規(guī)避了基因毒性化合物和潛在基因毒性化合物的使用，對于最終產(chǎn)品福沙吡坦二甲葡胺的質(zhì)量提升具有重要意義。

參考文獻

[1]鄒平,張夏衡,王軍強等. 福沙匹坦二甲葡胺的制備[P]. 江蘇省: CN114478631A, 2022-05-13.

[2]趙志全,白文欽,孫秀玲等. 一種福沙匹坦二甲葡胺的制備方法[P]. 山東省: CN104650142B, 2018-06-22.