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小鼠雄激素受體信號通路PCR芯片

2020/3/24 8:40:08

背景[1-6]

小鼠雄激素受體信號通路PCR芯片分析84個關(guān)鍵基因的表達(dá),介導(dǎo)對雄性性類固醇激素有反應(yīng)的細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。存在于細(xì)胞質(zhì)中的雄激素受體(AR)結(jié)合由睪丸產(chǎn)生的兩種雄激素,睪酮或二氫睪酮中的一種。配體結(jié)合激活受體以易位到細(xì)胞核中,同源二聚化,并充當(dāng)結(jié)合特異性DNA反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄因子,以主要上調(diào)基因表達(dá)。AR信號傳導(dǎo)主要負(fù)責(zé)正常的前列腺發(fā)育,生長和功能以及初級和次級男性性征的發(fā)展。

失調(diào)的AR信號傳導(dǎo)與前列腺癌病理生理學(xué)有關(guān),特別重要的是在閹割或抗雄激素治療后復(fù)發(fā)的癌癥中,AR由于其突變,過表達(dá)或反式激活而仍然促進(jìn)腫瘤生長。分析AR反應(yīng)基因的表達(dá)有助于在分子水平上更好地了解其在疾病中的正常功能和作用。在用睪酮類似物R1881處理LNCaP前列腺癌細(xì)胞后,通過染色質(zhì)免疫沉淀,使用基因組表達(dá)和AR啟動子結(jié)合位點(diǎn)的全基因組分析,發(fā)現(xiàn)包括在該陣列上的AR信號傳導(dǎo)的大多數(shù)靶標(biāo)。

這些AR靶標(biāo)調(diào)節(jié)必需的過程,例如細(xì)胞粘附和結(jié)構(gòu),細(xì)胞分化和增殖,脂質(zhì)代謝,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及運(yùn)輸和運(yùn)輸。參與這些過程的其他轉(zhuǎn)錄因子也調(diào)節(jié)雄激素反應(yīng),特別是血清反應(yīng)因子(SRF),也由陣列表示。每個陣列上存在的一組控件使用ΔΔC進(jìn)行數(shù)據(jù)分析T方法相對定量和評估逆轉(zhuǎn)錄性能,基因組DNA污染和PCR性能。使用實(shí)時PCR,研究可以輕松可靠地分析響應(yīng)于該陣列的雄激素受體信號傳導(dǎo)的聚焦基因組的表達(dá)。

小鼠雄激素受體信號通路PCR芯片檢測涉及神經(jīng)生物學(xué)、骨代謝、心血管疾病和氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖尿病和肥胖癥、內(nèi)分泌學(xué)、甲狀腺功能、腸胃病學(xué)、免疫學(xué)、生殖激素、抗體和抗原、分子診斷等多個研究領(lǐng)域,尤以糖尿病和肥胖癥研究領(lǐng)域見長。

應(yīng)用[7][8]

小鼠雄激素受體信號通路PCR芯片可用于小鼠模型雄激素受體信號通路研究:

抑制雄激素受體減輕EAM小鼠心肌纖維化目的:研究雄激素受體對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎(EAM)小鼠心肌纖維化的影響。方法:首先構(gòu)建EAM模型,用小鼠來源純度為95%以上的α肌球蛋白重鏈(My HC-α)分別在第0天和第7天對6~8周Balb/c雄性18-20g小鼠進(jìn)行皮下注射,對小鼠進(jìn)行免疫產(chǎn)生自身抗體。抑制雄激素受體,從免疫第8天開始隔天給予小鼠腹腔注射ASC-J9降解體內(nèi)的雄激素受體直到第20天,取第21天的對照、EAM、EAM+溶劑對照組、EAM+ASC-J9組的小鼠進(jìn)行研究。

免疫組化技術(shù)檢測小鼠心肌組織中雄激素受體的表達(dá)情況。Masson染色對小鼠心肌纖維化進(jìn)行評估,Western Blot檢測小鼠心臟心肌纖維化相關(guān)分子表達(dá)。結(jié)果:EAM小鼠與正常對照組相比AR表達(dá)增加,而EMA小鼠給予腹腔注射ASC-J9后AR表達(dá)明顯下降。Masson染色顯示EAM小鼠心肌組織中可見明顯膠原沉積,心臟組織中可見明顯纖維化,但腹腔注射ASC-J9降解AR后,膠原沉積明顯減少,纖維化面積減小。

Western Blot結(jié)果顯示EAM小鼠心肌組織中纖維相關(guān)分子TGF-β、α-SMA表達(dá)增多,而給予EAM小鼠腹腔注射ASC-J9后TGF-β、α-SMA表達(dá)明顯下降。結(jié)論:EAM小鼠心肌組織中雄激素受體表達(dá)增高,小鼠心臟表現(xiàn)為纖維化加重及相關(guān)纖維分子表達(dá)增加。而腹腔注射ASC-J9后,小鼠心臟AR表達(dá)降低,EAM小鼠心肌纖維化明顯減輕,相關(guān)纖維化分子表達(dá)降低。

第二部分雄激素受體對心臟成纖維細(xì)胞的影響及機(jī)制目的:研究雄激素受體對成纖維細(xì)胞的影響及其機(jī)制。方法:培養(yǎng)Balb/c雄性小鼠的原代成纖維細(xì)胞,將成纖維細(xì)胞分為對照組、TGF-β、雄激素受體降解劑ASC-J9+TGF-β、溶劑對照(0.0005%DMSO培養(yǎng)基)+TGF-β、AR過表達(dá)質(zhì)粒(LV5-AR)+TGF-β、AR過表達(dá)質(zhì)粒陰性對照(LV5-AR-NC)+TGF-β、AR過表達(dá)質(zhì)粒+miR125b抑制劑+TGF-β,AR過表達(dá)質(zhì)粒+miR-125b抑制劑陰性對照+TGF-β組。收集細(xì)胞,QRT-PCR檢測miRNA-125b、膠原蛋白I、α-SMA的表達(dá),Western Blot檢測TGF-β刺激后成纖維細(xì)胞雄激素受體、膠原蛋白I、α-SMA蛋白量,CCK-8檢測細(xì)胞增殖。

參考文獻(xiàn)

[1]Anti-androgenic therapy with finasteride improves cardiac function,attenuates remodeling and reverts pathologic gene-expression after myocardial infarction in mice[J].Natali Froese,Honghui Wang,Carolin Zwadlo,Yong Wang,Andrea Grund,Anna Gigina,Melanie Hofmann,Katja Kilian,Gesine Scharf,Mortimer Korf-Klingebiel,Anna Melchert,Maria Elena Ricci Signorini,Caroline Halloin,Robert Zweigerdt,Ulrich Martin,Ina Gruh,Kai C.Wollert,Robert Geffers,Johann Bauersachs,Joerg Heineke.Journal of Molecular and Cellular Cardiology.2018

[2]Sex Differences in Ischemic Heart Disease[J].Niti R.Aggarwal,Hena N.Patel,Laxmi S.Mehta,Rupa M.Sanghani,Gina P.Lundberg,Sandra J.Lewis,Marla A.Mendelson,Malissa J.Wood,Annabelle S.Volgman,Jennifer H.Mieres.Circulation:Cardiovascular Quality and Outcomes.2018(2)

[3]Inflammatory Cardiomyopathic Syndromes[J].Barry H.Trachtenberg,Joshua M.Hare.Circulation Research.2017(7)

[4]Targeting androgen receptor with ASC-J9 attenuates cardiac injury and dysfunction in experimental autoimmune myocarditis by reducing M1-like macrophage[J].Wenhan Ma,Ya Wang,Shuai Lu,LianHua Yan,Fen Hu,ZhaoHui Wang.Biochemical and Biophysical Research Communicatio.2017

[5]Sex and Gender Differences in Risk,Pathophysiology and Complications of Type 2 Diabetes Mellitus[J].Alexandra Kautzky-Willer,Jürgen Harreiter,Giovanni Pacini.Endocrine Reviews.2016(3)

[6]The Expanding Complexity of Estrogen Receptor Signaling in the Cardiovascular System[J].Sara Menazza,Elizabeth Murphy.Circulation Research.2016(6)

[7]Androgen Receptor Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Development via Modulating Inflammatory Interleukin-1αand Transforming Growth Factor-β1 Expression[J].Chiung-Kuei Huang,Jie Luo,Kuo-Pao Lai,Ronghao Wang,Haiyan Pang,Eugene Chang,Chen Yan,Janet Sparks,Soo Ok Lee,Joshua Cho,Chawnshang Chang.Hypertension.2015(4)

[8]王亞.雄激素受體上調(diào)miRNA-125b促進(jìn)自身免疫性心肌炎小鼠心肌纖維化的研究[D].華中科技大學(xué),2018.

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