背景及概述^[1][2]

啶酰菌胺是德國(guó)巴斯夫公司開(kāi)發(fā)的新型煙酰胺類內(nèi)吸性殺菌劑，是線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q還原酶抑制劑。其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等眾多病害。可用于包括油菜、葡萄、果樹(shù)、番茄、蔬菜和大田作物等作物相關(guān)病害的防治。其特有的作用機(jī)理，與其它藥物無(wú)交互抗性，對(duì)作物安全與有利的生態(tài)效果和毒理數(shù)據(jù)，是一種重要的新型殺菌劑。

2007年，啶酰菌胺已經(jīng)取得50個(gè)國(guó)家用于100種作物防治80種病害的登記。中國(guó)于2004年對(duì)巴斯夫的啶酰菌胺進(jìn)行行政保護(hù)，保護(hù)期7．5年，2012年行政保護(hù)即將到期，且不能再續(xù)，因此，研究開(kāi)發(fā)啶酰菌胺的國(guó)產(chǎn)化工業(yè)生產(chǎn)路線勢(shì)在必行。其不但能提升國(guó)內(nèi)農(nóng)藥企業(yè)的工藝研發(fā)能力，也將給農(nóng)藥行業(yè)帶來(lái)豐厚的利潤(rùn)。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

啶酰菌胺：化學(xué)名稱：2-氯-N-(4′-氯代聯(lián)苯-2-基)-煙酰胺，分子式：C18H12Cl2N2O 相對(duì)分子量：343.21。啶酰菌胺是新型煙酰胺類殺菌劑，殺菌譜較廣，幾乎對(duì)所有類型的真菌病害都有活性，對(duì)防治白粉病、灰霉病、菌核病和各種腐爛病等非常有效，并且對(duì)其他藥劑的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果樹(shù)、蔬菜和大田作物等病害的防治。啶酰菌胺屬于線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q，還原酶抑制劑,對(duì)孢子的萌發(fā)有很強(qiáng)的抑制能力,且與其它殺菌劑無(wú)交互抗性。

啶酰菌胺目前有兩種晶型：I晶型(熔點(diǎn)：144-145℃)和II晶型(熔點(diǎn)：147-148℃)，II晶型易加工晶型，由于啶酰菌胺I晶型難于加工以及加工后不穩(wěn)定，如水懸類產(chǎn)品難以砂磨細(xì)，產(chǎn)品存放過(guò)程易變稠，固體類產(chǎn)品懸浮率低的問(wèn)題，在產(chǎn)品兌水使用時(shí)，特別是和其它油類助劑和產(chǎn)品混用時(shí)，易堵噴霧裝置而不能使用。

巴斯夫股份有限公司申請(qǐng)的200480004180.5“脫水啶酰菌胺的新晶型”，該專利中詳細(xì)說(shuō)明了兩種晶型的優(yōu)劣，以及各種將啶酰菌胺I晶型轉(zhuǎn)化為啶酰菌胺II晶型的方法；通過(guò)I晶型的啶酰菌胺轉(zhuǎn)化為II晶型的啶酰菌胺，從而解決了生產(chǎn)和應(yīng)用問(wèn)題，該對(duì)比文獻(xiàn)中晶型轉(zhuǎn)化時(shí)基本溶劑和水的混合液中結(jié)晶，此時(shí)溶劑的回收、污水的處理都會(huì)增加不少成本，如能制制劑加工過(guò)程中解決I晶型的問(wèn)題將會(huì)產(chǎn)生明顯的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

啶酰菌胺I晶型的啶酰菌胺在水中最初分散下的晶形狀態(tài)，I晶型的啶酰菌胺在水中一段時(shí)間后，特別是有其它乳油類溶劑時(shí)的顯微鏡下觀察見(jiàn)圖1。正是由于這個(gè)變化，才導(dǎo)至其不穩(wěn)定不能直接進(jìn)行進(jìn)行劑加工，由此可以知道，I晶型的啶酰菌胺在水中或乳油類溶劑中時(shí)為粘稠狀，極易堵塞噴霧器管道。不論是水懸劑還是微膠囊制劑必須解決品在砂磨過(guò)程不出問(wèn)題，微膠囊還需要解決成囊過(guò)程中產(chǎn)品穩(wěn)定性的問(wèn)題；水懸浮劑還需要解決產(chǎn)品存放以及使用過(guò)程中的變稠以及堵塞噴霧設(shè)施的問(wèn)題。

圖1

應(yīng)用^[3]

目前啶酰菌胺已經(jīng)在我國(guó)黃瓜、蘋(píng)果、甜瓜和草莓4種作物上進(jìn)行了登記，允許殘留分別為5mg／kg、2mg／kg、3mg／kg、3mg／kg。顧炳朝等人報(bào)道了啶酰菌胺對(duì)油菜菌核病有良好的防治效果；對(duì)草莓灰霉病菌有較強(qiáng)的抑制作用．對(duì)草莓有較好的保護(hù)作用；．除了對(duì)啶酰菌胺的田間藥效研究，目前關(guān)于啶酰菌胺的其它研究主要集中在植物及土壤中的消解。

2011年，張玉婷等人報(bào)道了啶酰菌胺在葡萄及土壤中的殘留動(dòng)態(tài)哺2|，認(rèn)為啶酰菌胺在葡萄上的半衰期為：9．9～12．0d，在葡萄園土壤中的消解半衰期為32．7～41．5d。2012年鄭尊濤等人發(fā)現(xiàn)啶酰菌胺在番茄及土壤的消解迅速，其半衰期分別為7.7d和5.7d。在德國(guó)的一份報(bào)告中指出，高濃度的啶酰菌胺對(duì)小鼠和狗幾乎沒(méi)有毒性，沒(méi)有觀察到致癌毒性、生殖毒性、基因毒性和遺傳毒性。

輕微增加大鼠的甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)病率。已有研究成果發(fā)現(xiàn)大部分酰胺類的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物都是安全的：雖然環(huán)磷酰胺可造成大鼠骨骼發(fā)育遲緩，但對(duì)大鼠胚胎發(fā)育畸形的影響較；氯蟲(chóng)酰胺作用于昆蟲(chóng)的魚(yú)尼丁受體，而對(duì)哺乳動(dòng)物的魚(yú)尼丁受體影響極小。盡管已有研究成果表明同為酰胺類農(nóng)藥的丁草胺對(duì)兩棲動(dòng)物具有遺傳毒性作用．乙草胺對(duì)蝌蚪造成了活動(dòng)異常的毒性。但現(xiàn)有研究結(jié)果中沒(méi)有對(duì)哺乳動(dòng)物以外生物影響的數(shù)據(jù)，尤其是啶酰菌胺對(duì)環(huán)境中其他生物的影響不明，關(guān)于啶酰菌胺在非生物環(huán)境下的降解行為未見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道。

制備^[2]

1. 以2-(4-氯苯基)苯胺為原料:

預(yù)先合成的2-(4-氯苯基)苯胺與2-氯煙酰氯或2-氯煙酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物啶酰菌胺。有人研究2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯煙酰氯縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，用二氯甲烷作溶劑，加入三乙胺，溫度控制在25℃左右，收率在89％左右。也有2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯煙酸在三氯化磷的作用下，用乙腈作溶劑，合成目標(biāo)產(chǎn)物，收率在87％。2-氯煙酰氯和2-(4-氯苯基)苯胺反應(yīng)速度快，反應(yīng)效率相對(duì)較高，但存在三乙胺的成本比三氯化磷高的不足。反應(yīng)方程式如下：

2. 以鄰碘苯胺為原料

以鄰碘苯胺為原料與2-氯煙酰氯首先反應(yīng)，再與對(duì)氯苯硼酸發(fā)生suziki反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線要以反應(yīng)活性較高的鄰碘苯胺為起始原料，原材料成本高，工業(yè)化意義不大，適合于研究不同位阻下suziki等反應(yīng)的反應(yīng)程度。反應(yīng)方程式如下：

3. 以碘代芳烴(鄰碘苯胺)為原料的合成路線

2007年，遲會(huì)偉等發(fā)現(xiàn)在Pd(PPh3)4的催化下，以甲苯/水為反應(yīng)溶劑，以Na2CO3為堿，在苯甲醛的存在下，鄰碘苯胺可與對(duì)氯苯硼酸先發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，高產(chǎn)率地生成4'-氯-2-氨基聯(lián)苯。此中間體與2-氯煙酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)即可制備啶酰菌胺，總收率為71.2%。

主要參考資料

[1] 張一賓. (2007). 芳酰胺類殺菌劑的沿變——從萎銹靈、滅銹胺、氟酰胺到吡噻菌胺、啶酰菌胺. 世界農(nóng)藥, 29(1), 1-7.

[2] 顏范勇, 劉冬青, 司馬利鋒, 石恒, & 胡欣. (2008). 新型煙酰胺類殺菌劑—啶酰菌胺. 農(nóng)藥, 47(2), 132-135.

[3] 亦冰. (2006). 新穎殺菌劑——啶酰菌胺. 世界農(nóng)藥, 28(5), 51-53.