引言

4-甲硫基苯乙腈是合成環(huán)氧酶COX2抑制劑、止痛和消炎藥物的重要的中間體。廣泛用于制備三氮唑和咪唑類化合物。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研, 其合成路線主要有兩條。路線一以對氨基苯乙腈為起始原料, 經(jīng)重氮化后與乙基黃原酸鉀反應(yīng)生成對乙氧基硫代甲酸苯乙腈, 收率為29%, 然后在甲醇/水溶液中, 堿的作用下水解得到對巰基苯乙腈, 該步收率僅為36%。再經(jīng)甲基化得到目的產(chǎn)物對甲硫基苯乙腈, 該路線收率低, 難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。路線二以對氯苯甲醛為起始原料, 經(jīng)甲硫醇鈉甲硫基化、硼氫化鈉還原, 羥基氯化取代和氰基取代等四步反應(yīng)得到目的產(chǎn)物4-甲硫基苯乙腈。該路線原料易得, 各步反應(yīng)收率較高, 反應(yīng)條件溫和, 適用于工業(yè)化生產(chǎn), 但所用試劑硼氫化鈉價(jià)格昂貴, 我們選用多聚甲醛與對甲硫基苯甲醛進(jìn)行Cannizzaro反應(yīng), 得到對甲硫基芐醇, 并在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對其它幾步反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)的研究。

4-甲硫基苯乙腈

實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和藥品

對氯苯甲醛，甲硫醇鈉，氰化鈉為工業(yè)品，四丁基溴化銨、甲苯、鹽酸等為分析純；X-4顯微熔點(diǎn)測定儀;核磁共振儀，500 MHz (Bruker公司) 。4-甲硫基苯乙腈的制備分為以下4步：

1.2 4-甲硫基苯甲醛的制備

在裝有攪拌器, 冷凝管滴液漏斗的500 mL的四口反應(yīng)瓶中, 加入水 (73.6 g, 4 mol) 和甲苯200 mL。加入甲硫醇鈉23.1 g (0.33 mol) 和1 g四丁基溴化銨, 升溫至60 °C。在此溫度和氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下, 滴加42 g (0.30 mol) 對氯苯甲醛的甲苯 (120 mL) 溶液, 滴加時間約為20～40 min。反應(yīng)物在80～100 °C條件下反應(yīng)3 h。冷卻至室溫, 靜止分層, 有機(jī)層用水 (3×100 mL) 洗滌, 無水硫酸鎂干燥, 減壓除去溶劑甲苯, 得淡黃色油狀物42.8 g, 收率94.0%。文獻(xiàn)[5]收率92%。

1.3 4-甲硫基苯甲醇的合成

將98 g (0.64 mol) 的對甲硫基苯甲醛溶于250 mL的無水乙醚溶液中, 冷卻至溫度為10～15 °C, 滴加19.8 g (0.52 mol) 硼氫化鈉的無水乙醚 (750 mL) 溶液, 滴加時間為2～3 h。滴加完后, 升至室溫繼續(xù)反應(yīng)5 h。將反應(yīng)物傾入300 mL水中, 分出乙醚層, 有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥, 濃縮, 粗品用正己烷重結(jié)晶, 得85.1 g白色固體, mp:39～42 °C, 收率為86.2%。1H NMR (CDCl3) , δ/×10-6:7.22～7.28 (4H, m) ;4.60 (2H, s) ;2.48 (3H, s) ;2.18 (1H, s) 。 (文獻(xiàn)[6]mp:38～40°C, 收率76%) .

1.4 4-甲硫基氯芐的合成

在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下, 將78.7 g (0.5 mol) 的4-甲硫基苯甲醇溶于150 mL的甲苯溶劑中, 滴加130 g (1.3 mol) 的濃鹽酸, 反應(yīng)物在50～60 °C的條件下反應(yīng), 用TLC跟蹤反應(yīng), 當(dāng)4-甲硫基苯甲醇的濃度小于0.1%時, 停止反應(yīng), 分出水層, 水層用甲苯萃取, 合并甲苯層, 濃縮得淡黃色油狀物84.5 g, 收率98%。1H NMR (CDCl3) , δ/×10-6:7.33 (2H, d) ;7.26 (2H, d) ;4.57 (2H, s) ;2.50 (3H, s) 文獻(xiàn)收率[4]收率95%。

1.5 4-甲硫基苯乙腈的合成

將31.5 g (0.64 mol) 的氰化鈉溶于150 mL的二甲亞砜溶液中, 滴加91.40 g (0.53 mol) 對甲硫基氯芐的150 mL二甲亞砜溶液, 在室溫條件下, 反應(yīng)2～3 h。反應(yīng)完成后, 加入飽和氯化鈉溶液200 mL, 反應(yīng)液用乙酸乙酯 (3×100 mL) 萃取, 用飽和氯化鈉溶液洗滌, 無水硫酸鎂干燥, 過濾濃縮得淡黃色固體4-甲硫基苯乙腈，粗品用異丙醇重結(jié)晶得80.5 g, 收率93.1%。mp:44～45 °C。1H NMR (CDCl3) , δ/×10-6:7.24～7.26 (4H, m) ;3.71 (2H, s) ;2.48 (3H, s) 。 (文獻(xiàn)[2]:mp:35～36°C, 收率89%) [1]。

結(jié)論

(1) 以對氯苯甲醛、甲硫醇鈉、氰化鈉等為主要原料, 經(jīng)甲硫基取代、醛基還原、鹽酸氯化和氰基取代四步合成了4-甲硫基苯乙腈, 并用IR,1H NMR對產(chǎn)品進(jìn)行了表征。

(2) 對4-甲硫基苯乙腈的合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)研究, 其最佳反應(yīng)條件為:4-甲硫基氯芐與氰化鈉的摩爾比為1∶1.2, 反應(yīng)溫度為85°C, 反應(yīng)時間為8 h, 4-甲硫基苯乙腈收率為93.1%。以四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑, 4-甲硫基苯甲醛的收率為94%, 甲醛還原4-甲硫基苯甲醛的效果較好, 4-甲硫基苯甲醇的收率大于78.5%。

(3) 該方法原料易得價(jià)廉, 操作簡單, 成本低, 收率高, 易于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]胡曉雪,劉安昌,夏強(qiáng),等.4-甲硫基苯乙腈的合成研究[J].化學(xué)世界,2010,51(10):626-628.