4-(4-硝基苯基)嗎啉又稱硝苯，英文名：4-(4-nitrophenyl)morpholine，CAS號：10389-51-2，分子量：208.214，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸點：386.2±37.0°C at 760 mmHg，分子式：C10H12N2O3，熔點：152°C，閃點：187.4±26.5°C，淡黃色至橙色固體。

制備方法

將31.5g(0.2mol)對氯硝基苯和87g(1mol)嗎啉、12.7g(0.12mol)碳酸鈉加入反應瓶中，加熱至100℃反應5小時，HPLC監(jiān)測反應完畢后，減壓濃縮，得到黃色固體，加入200mL水，攪拌20分鐘后，過濾，用適量水洗滌濾餅，干燥后得到化合物硝苯41g，收率98.5%，HPLC純度99.7%。¹HNMR (CDCl₃,400MHz)：δ8.15(d,J=9.6Hz,2H)，6.84(d,J=9.2Hz,2H)，3.87(t,J=4.8Hz,2H)，3.38(t,J=4.8Hz,2H)^[1]。

合成應用

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮是合成利伐沙班的關鍵中間體，中國專利CN1926148公開了4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，該制備工藝采用對氟硝基苯與嗎啉反應生成硝苯，然后將硝苯用高錳酸鉀和TEBA(芐基三乙基氯化銨)氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮，最后用氯化錫將4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮述原生成目標產物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。該方法反應條件較易達到,反應步驟較少,但所用試劑價格較高,氧化反應使用了含有重金屬的高錳酸鉀,在還原反應中使用了有毒重金屬錫,這些不利于環(huán)保,且對后續(xù)重金屬殘留檢測要求較高^[1]。

專利CN202110765383.1提供了2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物是TYK2抑制劑，可用于治療多種腫瘤,包括淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤。其中，實施例1關于3-氰基-N- (3-(8-((4-嗎啡啉苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺的制備，先是通過對氟硝基苯和嗎啡啉反應生產硝苯，再在氬氣保護下，在兩口瓶中將硝苯(19mmol)溶解于60mL乙醇，依次加入10%鈀碳和水合肼，加熱到75℃反應8小時。反應結束后,用硅藻土過濾,減壓蒸除有機溶劑,柱層析分離得到中間體4-嗎啡啉苯胺(1c)，收率95%^[2]。

參考文獻

[1]普濟生物科技(臺州)有限公司. 一種4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法:CN201911264060.3[P]. 2022-08-23.

[2]無錫市第二人民醫(yī)院. 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和應用:CN202110765383.1[P]. 2022-05-17.