背景及概述^[1][2]

布帕伐醌英文名為Buparvaquone，化學(xué)名為2-[(4-叔丁基環(huán)己基)甲基]-3-羥基-1，4-萘二酮。醌類化合物是一種含有兩個(gè)雙鍵的六碳原子環(huán)狀二酮結(jié)構(gòu)的芳香族有機(jī)化合物，廣泛的存在于自然界中，許多重要中藥的主要有效成分就含有醌類化合物，許多醌類化合物具有抗菌、抗病毒或抗腫瘤活性。

應(yīng)用^[2]

布帕伐醌是一種治療牛泰勒焦蟲(chóng)病的藥物，牛泰勒焦蟲(chóng)病是一種對(duì)牛危害嚴(yán)重的血液原蟲(chóng)病。該病病原體經(jīng)蜱傳給牛體后，在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞內(nèi)寄生，引起以高熱、貧血、消瘦和體表淋巴結(jié)腫脹為主要特征的臨床癥狀。該病流行有明顯的季節(jié)性，發(fā)病季節(jié)為5～8月份；以6月齡到2歲的牛易感，從5月份開(kāi)始，6～7月份達(dá)到高峰，8月份逐漸平息，死亡率6%～60%。患過(guò)該病的幼牛帶蟲(chóng)免疫可達(dá)2.5～6年，環(huán)境變劣時(shí)可再次發(fā)病。布帕伐醌于1991年在非洲、中東及遠(yuǎn)東的一部分國(guó)家上市，是目前治療牛泰勒焦蟲(chóng)病最有效的藥物，其治療劑量為2.5毫克/公斤，治愈率大約在90%～98%之間。

制備^[2]

一種布帕伐醌的制備方法，步驟如下：

（1）對(duì)叔丁基環(huán)己基乙酸2-巰基吡啶氧化物酯的合成

將對(duì)叔丁基環(huán)己基乙酸60g(0.3mol)加入到1000mL四口瓶中，加入400mL二氯甲烷，攪拌溶解，然后將反應(yīng)體系用冰水浴冷卻，在10～15℃下向上述溶液中滴加二氯亞砜65mL(0.9mol)，滴加完畢后，撤除冰水浴，加熱上述反應(yīng)溶液至回流，回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時(shí)，溶液呈黃褐色，停止加熱，反應(yīng)體系在常壓下加熱濃縮，濃縮完畢后，得黃褐色固體，再向反應(yīng)瓶中加入100mL二氯甲烷進(jìn)一步濃縮，移除殘留的二氯亞砜，移除完畢后，室溫條件下向殘留固體的反應(yīng)瓶中加入600mL二氯甲烷，攪拌溶解，溶液用冰水浴冷卻，分批少量加入2-巰基吡啶氧化物鈉鹽，再加入三乙胺41.5mL(0.3mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用200mL×3的水萃洗有機(jī)相，移除生成的無(wú)機(jī)鹽及過(guò)量的2-巰基吡啶氧化物鈉鹽，二氯甲烷相濃縮得87.1g固體，即為對(duì)叔丁基環(huán)己基乙酸2-巰基吡啶氧化物酯粗品(收率：94.4%，HPLC純度：96%)。

（2）2-[(4-叔丁基環(huán)己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮

室溫條件下，將1，4-萘醌15.8g（0.1mol），對(duì)叔丁基環(huán)己基乙酸2-巰基吡啶氧化物酯，甲苯350mL，依次加入到1000mL四口瓶中，加熱反應(yīng)體系至回流，回流狀態(tài)下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢后反應(yīng)體系減壓濃縮，濃縮完畢后得一固體，向該剩余固體中加入乙醇550mL，在45～55℃加熱3小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)液至室溫，形成固液混合物，將生成的固體過(guò)濾，濾餅用冷乙醇50mL×2洗滌，濾餅真空干燥得2-[(4-叔丁基環(huán)己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮粗品21.9克（收率：52.3%，HPLC純度96.1%）。

（3）布帕伐醌的合成

將2-[(4-叔丁基環(huán)己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮15g(0.036mol)置于250mL四口反應(yīng)瓶中，室溫下向上述體系中依次加入甲醇35mL、三水合磷酸鉀31.95g(0.12mol)、水82mL，然后加熱反應(yīng)體系至50～55℃，在該溫度下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用濃鹽酸酸化至PH=4～5，有大量固體產(chǎn)生，生成的固體過(guò)濾，濾餅用水洗滌，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品9.4g(收率80%，HPLC純度92%)。

主要參考資料

[1] CN201610231324.5布帕伐醌注射液及其制備方法

[2] CN201510704568.6一種布帕伐醌的制備方法