研究背景

達(dá)蘆那韋(DRV)作為最新一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療艾滋病病毒(HIV)感染的蛋白酶抑制劑，具有強(qiáng)效及高耐藥基因屏障的特點(diǎn)，因此廣泛用于HIV初治和經(jīng)治的感染者，也是作為治療失敗的挽救方案中重要組成部分。此外，達(dá)蘆那韋聯(lián)合拉米夫定經(jīng)研究證實(shí)可以獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。最后，已證明達(dá)蘆那韋在特殊患者群體中的安全性和有效性，特別是因?yàn)楦鞣N社會(huì)因素導(dǎo)致依從性差(藥物成癮，神經(jīng)精神疾病等)以及既往病毒學(xué)失敗或有耐藥史的患者中仍發(fā)揮著重要作用[1,2]。

簡述

達(dá)蘆那韋別名地瑞拉韋，分子式為C₂₇H₃₇N₃O₇S，分子量為547.664，一般表現(xiàn)為白色非晶形的固體。關(guān)于該物質(zhì)的部分物理數(shù)據(jù)如下：密度，1.34g/cm³；熔點(diǎn)，74-76℃；折射率，1.62。達(dá)蘆那韋的無水晶型粉末經(jīng)X-射線衍射圖譜分析，其在反射角2θ為7.32±0.2，11.78±0.2，18.92±0.2，22.17±0.2和27.99±0.2處有特征峰，差示熱量掃描圖在115.3～119.3℃處有峰值，紅外圖譜在約1695cm-1[3]。

生理活性

達(dá)蘆那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，選擇性抑制病毒感染細(xì)胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。達(dá)蘆那韋與HIV-1蛋白酶緊密結(jié)合，Kp值為4.5×10-12M。達(dá)蘆那韋對(duì)于蛋白酶抑制劑耐藥相關(guān)的突變（RAM）具有一定的療效，但達(dá)蘆那韋對(duì)目前檢測到的13種人體細(xì)胞蛋白酶沒有抑制作用。當(dāng)它與其他抗HIV藥物聯(lián)用時(shí)，可以降低病毒載量，提高CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)，提高免疫能力[4]。

合成研究

艾滋病是由免疫缺陷病毒(HIV)引起的傳染性疾病，常用的治療藥物有核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑等三類。達(dá)蘆那韋是美國強(qiáng)生公司的子公司Tibotec Therapeutics公司研制的蛋白酶抑制劑。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷是達(dá)蘆那韋合成的重要中間體。通常的對(duì)(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷合成方法，大都存在明顯的缺點(diǎn)，步驟長，反應(yīng)條件苛刻，收率不高，所用原料易爆等不適合工業(yè)放大。為了克服傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn)，有關(guān)研究對(duì)它的合成路線和相應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)，并最終選擇設(shè)計(jì)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。以L-苯丙氨酸為起始原料，經(jīng)氨基保護(hù)，酯化，生成Boc-L-苯丙氨酸苯酯。由Boc-L-苯丙氨酸苯酯到(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷的合成有兩種工藝。工藝路線一，經(jīng)葉立德反應(yīng)，再經(jīng)還原，環(huán)合，縮合制備目標(biāo)化合物總收率為41%。工藝路線二，由Boc-L-苯丙氨酸苯酯先制備硝基酮，再經(jīng)還原，還原氨化到目標(biāo)化合物總收率為38%。工藝路線一步驟更加簡便，工藝路線二又提供了一種合成環(huán)氧化氨基丁烷的方法，環(huán)氧化氨基丁烷是抗艾滋病藥物那韋系列的關(guān)鍵中間體。以上研究為達(dá)蘆那韋的合成提供更多的可能[5]。

應(yīng)用研究

達(dá)蘆那韋在制備治療肺纖維化疾病藥物中具有一定應(yīng)用。達(dá)蘆那韋對(duì)肺纖維化有良好的功效，無不良反應(yīng)，可減緩博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，為治療，緩解或改善肺纖維化疾病提供新的藥物，具有良好的應(yīng)用前景[6]。

2019年12月，全球范圍爆發(fā)了新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引發(fā)的傳染性肺炎，由于SARS-CoV-2傳染性強(qiáng)且無特效抗病毒藥物，導(dǎo)致SARS-CoV-2迅速全球性蔓延，國內(nèi)外專家積極投身于抗SARS-CoV-2的研究工作。我國李蘭娟院士在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)達(dá)蘆那韋能顯著抑制SARS-CoV-2復(fù)制，對(duì)抗SARS-CoV-2的有效藥研究具有重要意義[7]。

參考文獻(xiàn)

[1]鄭麗麗,趙亞娟,呂璐成,等.達(dá)蘆那韋藥物全球?qū)＠季峙c研發(fā)態(tài)勢分析[J].科學(xué)觀察,2020,15(05):11-17.DOI:10.15978/j.cnki.1673-5668.202005002.

[2]姜太一,粟斌,汪雯,等.達(dá)蘆那韋治療HIV感染研究進(jìn)展[J].中國艾滋病性病,2020,26(07):783-786+790.DOI:10.13419/j.cnki.aids.2020.07.30.

[3]車大慶,李明亮,張現(xiàn)毅,等.一種達(dá)蘆那韋晶型及其制備方法:CN 201110009004[P].

[4]王玉紅,白秋江,張文娟.治療艾滋病的新藥達(dá)蘆那韋[J].中國藥師,2010,13(08):1199-1200.

[5]袁兵占.安普那韋和達(dá)蘆那韋中間體的合成工藝研究[D].重慶理工大學(xué),2015.

[6]楊誠,畢諄,周紅剛,等.達(dá)蘆那韋在制備治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用:CN202111629543.6[P].CN202111629543.6.

[7]任相霖,陳璐,邊原,等.達(dá)蘆那韋治療新型冠狀病毒的研究進(jìn)展[J].今日藥學(xué),2021,31(05):334-338.