厄他培南是由美國默克公司開發(fā)，于2002年首次在美國上市的新型碳青霉烯類抗生素，其對革蘭氏陽性與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良好的廣譜抗菌活性，且耐藥選擇性低。厄他培南的合成是以4R-羥基L-脯氨酸為原料，通過不同路線合成厄他培南側(cè)鏈，再與1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核(MAP)經(jīng)過縮合，去保護(hù)基等反應(yīng)得到。

什么是厄他培南側(cè)鏈

厄他培南鈉（Ertapenem sodium）是默克和阿斯利康公司共同開發(fā)的一種1β-甲基碳青霉烯類抗生素，具有強(qiáng)效抗菌活性、抗菌譜廣、半衰期長等特點(diǎn)。分別于2001年11月和2002年4月在美國和歐洲上市，2005年在中國上市。其合成路線主要由厄他培南側(cè)鏈和母環(huán)MAP經(jīng)縮合、氫化脫保護(hù)而成。^[1]

厄他培南側(cè)鏈?zhǔn)呛铣啥蛩嗄系闹匾虚g體﹐據(jù)文獻(xiàn)報道，厄他培南側(cè)鏈大致可分為有保護(hù)基團(tuán)的和鹽酸鹽兩種形式，其中保護(hù)基形式的又可分為氨基保護(hù)與氨基、羧基雙保護(hù)形式，且保護(hù)基也不相同,主要有烯丙氧炭基和對硝基芐氧炭基兩種，如圖2所示，不同形式側(cè)鏈其合成路線及工藝也不相同。

由厄他培南側(cè)鏈合成厄他培南

厄他培南側(cè)鏈所帶保護(hù)基在后續(xù)合成厄他培南成品時需脫去，隨著保護(hù)基數(shù)量和種類的增多，在進(jìn)行脫保護(hù)時所需的催化劑的種類和量也相應(yīng)增多，對產(chǎn)品的分離和純化也造成相應(yīng)難度，增多三廢的生成生產(chǎn)成本高經(jīng)濟(jì)性不好，采用鹽酸鹽形式的側(cè)鏈進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)則可避免上述問題。^[2]

從上圖可看出，這些路線不僅涉及到厄他培南的合成，同時也包含了厄他培南側(cè)鏈的合成，在此先不考慮厄他培南側(cè)鏈的合成，故總結(jié)可得到兩種主要合成路線，也是某些企業(yè)應(yīng)用較多的合成方法。現(xiàn)將此兩路線簡單介紹如下：

路線一：非鹽酸鹽側(cè)鏈工藝，即采用的側(cè)鏈為非鹽酸鹽形式。其方程式如下:

該路線合成簡單，首先通過MAP與非鹽酸鹽側(cè)鏈縮合，得到帶保護(hù)基的厄他培南；然后通過加氫反應(yīng)得到脫除保護(hù)基的厄他培南，最后通過調(diào)節(jié)其PH得到厄他培南的鈉鹽。該工藝收率為65%，相對鹽酸鹽側(cè)鏈工藝來說低，所得到的產(chǎn)品純度不高。同時，該路線中非鹽酸鹽側(cè)鏈還可引起反應(yīng)液中金屬絡(luò)合等問題，對環(huán)境造成了較大的影響。

路線二：鹽酸鹽側(cè)鏈工藝，由美國Merck 公司開發(fā)研制。其反應(yīng)方程式如下:

該路線同路線一，較為簡便，該工藝的收率高達(dá)85%，產(chǎn)品的純度也較高，可達(dá)到98%，同時也克服了路線一中非鹽酸鹽側(cè)鏈工藝帶來的金屬絡(luò)合問題。但該路線存在的不足時，鹽酸鹽側(cè)鏈穩(wěn)定性較差，合成其難度較高，使得該原料的成本大大提高了，雖然其收率及純度高于路線-一，但其成本反而略高于路線一。^[3]

厄他培南側(cè)鏈的合成路線

文獻(xiàn)的合成路線以3-硝基苯甲酸經(jīng)與烯丙基溴進(jìn)行酯化，再經(jīng)氯化亞錫還原，所得產(chǎn)物與(2S,4S）-4-乙酰硫基-1-烯丙氧炭基吡咯烷-2-甲酸成酰胺，然后水解得到側(cè)鏈（下圖所示)。^[4]

以4R-羥基L-脯氨酸(L-Hyp)為起始原料，亞磷酸二異丙酯(DIPP)保護(hù)氨基，二苯基次膦酰氯和甲基磺酰氯活化羧基和羥基，再與硫化鈉反應(yīng)生成硫代內(nèi)酯，與間氨基苯甲酸反應(yīng)后﹐酸化脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物，除第一步得到中間體外，后幾步采用“一鍋法”反應(yīng)，直接得到最終產(chǎn)物(下圖)。^[2]

厄他培南側(cè)鏈合成路線除默克公司的相關(guān)文獻(xiàn)之外，仲兆金報道的烯丙氧炭基保護(hù)工藝，張義鳳、華更紅等報道了對硝基芐氧炭基保護(hù)方法，另外一條路線是硫內(nèi)酯路線。前兩條路線在合成的過程中，均涉及到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)不完全以及雙硫物的生成，直接影響側(cè)鏈質(zhì)量。硫內(nèi)酯路線可較好地控制目標(biāo)產(chǎn)物構(gòu)型，采用“一鍋煮”技術(shù)，得到滿足反應(yīng)需求的厄他培南側(cè)鏈(下圖)。^[5]

參考文獻(xiàn)

[1]金家華,王莉,王玲玲,等.厄他培南鈉中間體有關(guān)物質(zhì)的合成及其結(jié)構(gòu)確證[J].精細(xì)化工中間體,2020,50(01):39-43.

[2]張倩,胡浩鵬,薛載坤,等.(2S)-cis-3-[[(2-吡咯烷基-4-巰基)羰基]氨基]苯甲酸鹽酸鹽的合成[J].河南師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2011,39(01):116-118.

[3]周國朝.厄他培南的合成與工藝優(yōu)化[D].湘潭大學(xué),2013.

[4]李志永,尹大力.新型碳青霉烯類抗生素厄他培南側(cè)鏈的合成研究[C]//中國藥學(xué)會.2006第六屆中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會論文集.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所; 2006:10.

[5]史穎,李坤,趙學(xué)斌,等.厄他培南鈉的合成研究[J].中國抗生素雜志,2011,36(07):519-522.