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重要藥物原料——N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯

2024/8/27 9:04:01 作者:風華

概述

N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯是目前常見的醫(yī)藥合成中間體,其分子式與分子量分別為C12H21NO6,275.3,常溫常壓下表現(xiàn)為無色至淡黃色液體。至于物理性質(zhì),N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的相對密度比水大,約為1.117g/cm3,可溶于氯仿、二甲亞砜等有機溶劑。另外,其沸點約為370.9℃ at 760 mmHg,折射率為1.452。

N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯.jpg

合成工藝

以L-谷氨酸為原料,與甲醇酯化得到酯化物,酯化物再與Boc酸酐縮合即可得到目標產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯。該合成工藝具有起始原料價廉,易得,生產(chǎn)收率高,工藝安全,可控,易操作的特點[1]。

衍生物制備

制藥領(lǐng)域提供了一種N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制備方法,步驟包括:在六甲基二硅氮烷中一次滴加正丁基鋰、N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯,進行第一反應(yīng)后與原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或N,N?二甲基甲酰胺進行甲酰化反應(yīng)得到第一中間體;所述第一中間體在有機溶劑和叔丁醇鉀存在條件下與對甲基苯磺酰甲基異腈進行范勒森反應(yīng)得到(2S,4R)?2?((叔丁氧基羰基)氨基)?4?(氰基甲基)戊二酸二甲酯。上述制備過程不使用鹵素取代的乙腈,為N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制備提供了新的合成路線[2]。

應(yīng)用

N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的應(yīng)用主要集中于醫(yī)藥領(lǐng)域,例如制備內(nèi)酰胺環(huán)類醫(yī)藥中間體。先在雙三甲基硅基胺基鋰堿性條件下,N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯與溴乙腈反應(yīng)得到(2S,4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯;然后在硼氫化鈉和氯化鈷的作用下,氰基被還原為氨基,并發(fā)生分子內(nèi)的氨解反應(yīng),生成(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯;再與對甲苯磺酸反應(yīng),脫去叔丁氧基羰基,得到(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸鹽。相關(guān)制備過程原料易得,依次經(jīng)過縮合,還原合環(huán),脫保護成鹽反應(yīng),工序短,總收率高,產(chǎn)物純度高[3]。

另外,N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯還可用于制備帕羅韋德中間體(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。所述方法包括以下步驟:(a)具有保護基的溴乙胺與N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反應(yīng),制得中間體1;(b)對步驟a制得的中間體1脫保護基,制得中間體2;(c)對步驟b制得的中間體2加堿關(guān)環(huán)。采用Cbz或Fmoc保護的溴乙胺進行步驟a反應(yīng)時,對目標產(chǎn)物的選擇性較高,無需對中間體1粗品進行純化,可直接進行步驟b反應(yīng)。該藥物中間體的制備過程簡化了操作,無需要求較低的溫度,且步驟b合成的中間體2時,脫芐氧羰基(Cbz)只需用催化量的Pd/C,在一個大氣壓的氫氣下進行,且催化劑可回收套用。脫Fmoc只需用哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液,反應(yīng)條件較為溫和[4]。

參考文獻

[1]王玉琴,劉文慶,詹玉進,等.一種N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工藝:CN202211574457.4[P].CN115947670A.

[2]張浩,郝振,宋康,等.一種N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制備方法:202310390868[P].

[3]程錦濤,唐宏淵,王勝.一種內(nèi)酰胺環(huán)類醫(yī)藥中間體的制備方法:CN202210824797.1[P].CN202210824797.1.

[4]馮亞兵,吳正華,陸樊委,等.一種制備帕羅韋德中間體的方法:CN202210336154.2[P].CN202210336154.2.

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