合成方法

一種3-甲基雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路線如下：

具體合成步驟包括：

1)向-5～5℃溶解有化合物A雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯的四氫呋喃溶液中，滴加還原劑，混合溶液在室溫條件下充分反應，獲得化合物B 3-(羥甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；

2)在室溫條件下，化合物B 3-(羥甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯、溴化試劑、三苯基膦和咪唑在二氯甲烷溶液中充分反應，獲得化合物C 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；

3)在室溫條件下，化合物C 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯和堿Ⅰ在第一溶劑中充分反應，獲得化合物D 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸；

4)在室溫和氫氣保護條件下，化合物D 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸、催化劑和堿Ⅱ在第二溶劑中充分反應，獲得化合物CP 3-甲基雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸。

進一步的，所述步驟1)中化合物A雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯與還原劑的摩爾比為1:(1～2.0)。

進一步的，所述步驟2)化合物B 3-(羥甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯與溴化試劑、三苯基膦、咪唑的摩爾比1：(1～2.0)：(3.0～6.0)：(1.5～3.0)。

進一步的，所述步驟3)中，化合物C 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯與堿Ⅰ的摩爾比為1：(1～2.0)。

進一步的，所述步驟4)中，化合物D 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸、堿Ⅱ的摩爾比為1：(1.0～2.5)，催化劑與化合物D 3-(溴甲基)雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸的質量比為3～15％。

進一步的，所述步驟1)中還原劑為硼烷四氫呋喃或硼烷二甲硫醚。

進一步的，所述步驟2)中溴化試劑為液溴或四溴化碳。

進一步的，所述步驟3)中堿Ⅰ為一水合氫氧化鋰或氫氧化鈉，第一溶劑為四氫呋喃與水的混合溶劑或甲醇與水的混合溶劑。

進一步的，所述步驟4)中催化劑為鈀碳，堿Ⅱ為三乙胺、碳酸氫鈉或氫氧化鈉，第二溶劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氫呋喃。

由以上技術方案可知，本發(fā)明的技術方案獲得了如下有益效果：

本發(fā)明公開的3-甲基雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，針對現(xiàn)有技術中目標化合物合成中存在反應條件苛刻、原料不穩(wěn)定、難保存，以及不適合以后的工業(yè)生產等技術問題，提出以雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯作為初始原料，經羰基還原、溴化、水解、脫鹵步驟，在溫和適宜的條件下的得到目標產品；該方法的合成路線具有如下優(yōu)點:

1)提出了合成3-甲基雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-羧酸的穩(wěn)固路線，該路線所涉及反應均為經典化學反應，更具穩(wěn)定性；

2)所用原料及試劑均實現(xiàn)工業(yè)化生產，市售易得，對環(huán)境污染較小，物料成本低；

3)該路線投料方便，操作簡便，且已進行百克級制備驗證，更適合工業(yè)化生產；

4)該路線的提出，有望降低該中間體的生產成本，促進雙環(huán)[1.1.1]戊烷(BCP)類化合物在醫(yī)療領域的廣泛應用。

參考文獻

CN115010593A