介紹

4-氟異喹啉-5-磺酰氯是瑞舒地爾合成過程中的關(guān)鍵中間體，化學(xué)式為C9H5ClFNO2S。它屬于磺酰氯類化合物，通常用作合成其他化合物的中間體。由于其含有磺酰氯基團(tuán)，它具有反應(yīng)性，可以與多種化合物發(fā)生反應(yīng)，比如水解、醇解或胺解等，形成相應(yīng)的磺酸或磺胺化合物。

圖一 4-氟異喹啉-5-磺酰氯

合成

以往合成的缺點(diǎn)

第一種合成路線如圖二所示，其具體步驟如下所述：以4?溴異喹啉5為原料，在?78℃條件下，丁基鋰拔溴，再與氟代的雙對(duì)甲基苯磺酰胺5a反應(yīng)生成4?氟異喹啉6，接著三氧化硫在高溫條件下對(duì)4?氟異喹啉6進(jìn)行磺化得到中間體，氯化亞砜將新生成的磺酸轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?，反?yīng)液用100?200倍體積量的二氯甲烷處理，最終得到關(guān)鍵中間體。該合成路線存在以下幾點(diǎn)問題：(1)4?溴異喹啉5市場(chǎng)價(jià)格高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高；(2)反應(yīng)中用到易燃易爆試劑丁基鋰，并且需要超低溫反應(yīng)，能耗高，條件苛刻；(3)磺化反應(yīng)用到的三氧化硫具有強(qiáng)酸性，強(qiáng)腐蝕性，對(duì)設(shè)備要求高，生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)極大。

新合成方法

吉都明[1]提供一種4?氟異喹啉?5?磺酰氯的合成方法，從而克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足。以市場(chǎng)充分供應(yīng)、價(jià)格低廉的異喹啉?5?磺酸為起始物，經(jīng)過磺酸基保護(hù)生成中間體M1，接著對(duì)異喹啉環(huán)上的氮進(jìn)行氧化得到中間體M2，進(jìn)一步異構(gòu)化生成中間體M3。異喹啉環(huán)4?位氟代轉(zhuǎn)化為中間體M4，對(duì)中間體M4中的羥基進(jìn)行鹵代，生成中間體M5。對(duì)中間體M5進(jìn)行催化氫化脫除鹵原子，得到中間體M6。對(duì)中間體M6的磺酸基去保護(hù)，酰氯化，最終得到產(chǎn)品。具體七步步驟如下：

（1）將異喹啉?5?磺酸140g(0.67mol,1.00eq)、二氯亞砜720ml和二甲基甲酰胺7.35g(0.10mol,0.15eq)加入到1L的三口瓶中，溫度升至80℃,回流3h。保溫反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，將二氯亞砜濃縮蒸出。加1.0L冰水，1.50L的二氯甲烷，攪拌下滴入飽和碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)PH至6。靜置分層，收集二氯甲烷有機(jī)相，有機(jī)相用500ml飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，收集濾液并轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶，加四氫吡咯95.2g(1.34mol,2.00eq)，室溫反應(yīng)2h后，TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用500ml 10％的稀鹽酸洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到Y(jié)J006?F3 140g，收率為80％。

（2）將YJ006?F3 140g(0.534mol,1.00eq)和二氯甲烷1200ml置于冰浴中，緩慢分批加入間氯過氧苯甲酸184g(1.07mol,2.00eq)，反應(yīng)1.0h后取樣。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，TLC顯示反應(yīng)完全后，直接過濾，收集濾液，濾液用500ml飽和氯化鈉洗滌,收集濾液并轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶，上述反應(yīng)瓶中，加入四丁基溴化銨81g(0.252mol,0.47eq)，醋酸鈉330g(4.02mol,7.52eq)以及水1.0L,攪拌溶清后，控溫30℃以下，緩慢滴入苯甲酰氯354g(2.52mol,4.72eq)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3h。TLC顯示反應(yīng)完全，靜置分層，收集二氯甲烷有機(jī)相，有機(jī)相用500ml飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品YJ001?F5 121.8g，兩步收率為82％。

（3）反應(yīng)瓶中加入YJ006?F5 65.15g(0.234mol,1.00eq)、乙腈250ml，甲醇250ml以及Selectfluor 208g(0.585mol,2.50eq)，緩慢升溫至50℃，繼續(xù)反應(yīng)3h。TLC顯示反應(yīng)完全，直接過濾，濾液濃縮至無液體流出，得YJ006?F6粗品，未進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

（4）將上步Y(jié)J006?F6粗品和三氯氧磷200ml加入至反應(yīng)瓶中，升溫至90℃，回流反應(yīng)3h。TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)液直接減壓濃縮掉三氯氧磷，濃縮完畢后，加入二氯甲烷500ml，冰水200ml，攪拌10min后，靜置分層，分出二氯甲烷相有機(jī)相，有機(jī)相用500ml飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到產(chǎn)品YJ001?F7濃縮得YJ006?F7 56g，兩步收率為76％。

（5）將YJ006?F7 39.9g(0.127mol,1.00eq)、甲醇200ml、三乙胺25.70g(0.254mol,2.00eq)和10％鈀碳3.99g在室溫常壓氫化反應(yīng)24h后，TLC顯示反應(yīng)完全，直接過濾出去鈀碳，濾液濃縮得到Y(jié)J006?F8 32g，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

（6）在反應(yīng)瓶中加入YJ006?F8 32g、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％的濃硫酸200ml，升溫至120℃，反應(yīng)18h。TLC顯示反應(yīng)完全，將反應(yīng)液降至0?5℃,大量固體析出，直接過濾得到濕品，50℃烘干得黃白色固體YJ001?F9 21g，兩步收率為73％。

（7）將YJ006?F9 21g(92.43mmol,1.00eq)、二氯亞砜105ml和二甲基甲酰胺2.02g(27.73mmol,0.30eq)加入到500ml的三口瓶中，溫度升至80℃,回流3h，減壓濃縮，將二氯亞砜濃縮蒸出。往反應(yīng)瓶加100ml冰水，200mL的二氯甲烷，攪拌分層，收集有機(jī)相。有機(jī)相依次用100ml飽和碳酸氫鈉、100ml飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相無水硫酸鈉干燥,過濾，收集濾液，轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中?？刂品磻?yīng)瓶?jī)?nèi)溫度40℃以下，滴加35ml 4M HCl/EtOAc溶液，滴加結(jié)束后，攪拌3h，大量固體析出，抽濾，30ml二氯甲烷洗滌，抽干，收集濾餅，置于35?40℃真空干燥，得到淡黃白色固體4-氟異喹啉-5-磺酰氯 16g，收率為61％[1]。

圖二 4-氟異喹啉-5-磺酰氯的合成

參考文獻(xiàn)

[1]吉都明,楊國勝. 4-氟異喹啉-5-磺酰氯或其藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法[P]. 安徽?。篊N202111054301.9,2022-03-01.