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一種抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法

2024/6/7 13:15:53 作者:霍夫曼

技術(shù)背景

依喜替康是一種喜樹堿類衍生物,具有拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TOP I)抑制活性,作為活性分子被廣泛應(yīng)用于抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的研究。由第一三共、阿斯利康合作開發(fā)的Enhertu,是一款以依喜替康作為活性分子的ADC藥物,已在美、日、歐盟獲批上市,用于先前接受過至少2種HER2方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。

將鄰氨基芳香醛(酮)衍生物(化合物III)與化合物V進(jìn)行Friedlander縮合,是眾多喜樹堿及其衍生物全合成中最為簡(jiǎn)捷有效的方法之一。然而,該反應(yīng)收率較低,且化合物V在儲(chǔ)存和反應(yīng)過程中容易變質(zhì),限制了該方法的應(yīng)用。

甲磺酸伊喜替康

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的旨在提供一種抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法,即以化合物III和化合物IV為原料,縮合得到化合物II,最后在酸性條件下脫保護(hù),得到依喜替康甲磺酸鹽(化合物I)。以解決現(xiàn)有技術(shù)原料易變質(zhì),反應(yīng)收率低等問題。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是:

一種抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法,該該方法具體步驟為:

步驟1:氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物III、化合物IV、鄰甲苯酚、催化劑,加入反應(yīng)燒瓶,并加入溶劑a,升溫?cái)嚢瑁猎戏磻?yīng)完全,生成大量固體,冷卻至室溫,過濾,得到產(chǎn)物化合物II。

其中,催化劑為吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸,優(yōu)選吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽。

溶劑a為甲苯,二甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,醋酸或鄰甲苯酚,優(yōu)選甲苯和鄰甲苯酚。

化合物III、化合物IV的摩爾比為1:1~2,優(yōu)選1:1.2。

反應(yīng)溫度為60~150℃,優(yōu)選110℃。

反應(yīng)時(shí)間為6~48小時(shí),優(yōu)選40小時(shí)。

甲磺酸伊喜替康

步驟2:氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物II加入反應(yīng)燒瓶,并加入甲磺酸、水和溶劑b,升溫?cái)嚢?,至原料反?yīng)完全,冷卻至室溫,減壓除去溶劑,滴加甲醇,室溫?cái)嚢瑁龀龃罅抗腆w,過濾,濾餅用甲醇淋洗,烘干,得到依喜替康甲磺酸鹽(化合物I)粗產(chǎn)品。

其中,溶劑b為乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇,優(yōu)選乙二醇單甲醚。

甲磺酸、水、溶劑的體積比為1:1:1~3,優(yōu)選1:1:2。

反應(yīng)溫度為60~150℃,優(yōu)選80℃。

反應(yīng)時(shí)間為6~48小時(shí),優(yōu)選24小時(shí)。

甲磺酸伊喜替康

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):

與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明使用化合物IV與化合物III直接進(jìn)行Friedlander縮合反應(yīng),能夠以較高收率得到化合物II,省去了由化合物IV制備化合物V的反應(yīng)步驟,避免了在化合物V在儲(chǔ)存及反應(yīng)過程中的變質(zhì),降低了成本,提高了收率,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

甲磺酸伊喜替康

具體實(shí)施方式

本發(fā)明中抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法在如下實(shí)施例中更詳細(xì)地?cái)⑹?,但?shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。

甲磺酸伊喜替康

氮?dú)饬飨拢?L反應(yīng)瓶中加入化合物III(10g,1.0eq)、化合物IV(14.7g,1.2eq)、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(3g,0.3eq)、鄰甲苯酚(29mL,7.0eq)和甲苯(500mL),加熱至回流,反應(yīng)40小時(shí),HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全,冷卻至室溫,攪拌2小時(shí),過濾,干燥,得到黃色固體化合物II,15g,收率78.6%。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=9.4Hz,1H),7.80(d,J=11.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.52(s,1H),5.55(s,1H),5.43(s,2H),5.21(d,J=9.8Hz,2H),3.17(s,2H),2.40(s,3H),2.13(s,2H),1.92(s,3H),1.87(s,2H),0.87(t,J=7.1Hz,3H)。

來源:CN113956267A

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