技術(shù)背景

依喜替康是一種喜樹堿類衍生物，具有拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TOP I)抑制活性，作為活性分子被廣泛應(yīng)用于抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的研究。由第一三共、阿斯利康合作開發(fā)的Enhertu，是一款以依喜替康作為活性分子的ADC藥物，已在美、日、歐盟獲批上市，用于先前接受過至少2種HER2方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。

將鄰氨基芳香醛(酮)衍生物(化合物III)與化合物V進(jìn)行Friedlander縮合，是眾多喜樹堿及其衍生物全合成中最為簡(jiǎn)捷有效的方法之一。然而，該反應(yīng)收率較低，且化合物V在儲(chǔ)存和反應(yīng)過程中容易變質(zhì)，限制了該方法的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的旨在提供一種抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法，即以化合物III和化合物IV為原料，縮合得到化合物II，最后在酸性條件下脫保護(hù)，得到依喜替康甲磺酸鹽(化合物I)。以解決現(xiàn)有技術(shù)原料易變質(zhì)，反應(yīng)收率低等問題。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是：

一種抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法，該該方法具體步驟為：

步驟1：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物III、化合物IV、鄰甲苯酚、催化劑，加入反應(yīng)燒瓶，并加入溶劑a，升溫?cái)嚢瑁猎戏磻?yīng)完全，生成大量固體，冷卻至室溫，過濾，得到產(chǎn)物化合物II。

其中，催化劑為吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸，優(yōu)選吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽。

溶劑a為甲苯，二甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，醋酸或鄰甲苯酚，優(yōu)選甲苯和鄰甲苯酚。

化合物III、化合物IV的摩爾比為1：1～2，優(yōu)選1:1.2。

反應(yīng)溫度為60～150℃，優(yōu)選110℃。

反應(yīng)時(shí)間為6～48小時(shí)，優(yōu)選40小時(shí)。

步驟2：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物II加入反應(yīng)燒瓶，并加入甲磺酸、水和溶劑b，升溫?cái)嚢?，至原料反?yīng)完全，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，滴加甲醇，室溫?cái)嚢瑁龀龃罅抗腆w，過濾，濾餅用甲醇淋洗，烘干，得到依喜替康甲磺酸鹽(化合物I)粗產(chǎn)品。

其中，溶劑b為乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇，優(yōu)選乙二醇單甲醚。

甲磺酸、水、溶劑的體積比為1：1：1～3，優(yōu)選1:1:2。

反應(yīng)溫度為60～150℃，優(yōu)選80℃。

反應(yīng)時(shí)間為6～48小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明使用化合物IV與化合物III直接進(jìn)行Friedlander縮合反應(yīng)，能夠以較高收率得到化合物II，省去了由化合物IV制備化合物V的反應(yīng)步驟，避免了在化合物V在儲(chǔ)存及反應(yīng)過程中的變質(zhì)，降低了成本，提高了收率，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明中抗腫瘤藥物依喜替康甲磺酸鹽的制備方法在如下實(shí)施例中更詳細(xì)地?cái)⑹?，但?shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。

氮?dú)饬飨拢?L反應(yīng)瓶中加入化合物III(10g,1.0eq)、化合物IV(14.7g,1.2eq)、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(3g,0.3eq)、鄰甲苯酚(29mL,7.0eq)和甲苯(500mL)，加熱至回流，反應(yīng)40小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，攪拌2小時(shí)，過濾，干燥，得到黃色固體化合物II，15g，收率78.6％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝9.4Hz,1H),7.80(d,J＝11.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.52(s,1H),5.55(s,1H),5.43(s,2H),5.21(d,J＝9.8Hz,2H),3.17(s,2H),2.40(s,3H),2.13(s,2H),1.92(s,3H),1.87(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。

來源：CN113956267A